難愈創面的研究進展

·綜述·

難愈創面的研究進展

鄭旺1a，肖志波1a，王瑜1b，李寧1a，牟斌2

(1.哈爾濱醫科大學附屬第二醫院,a 整形科,b 內分泌科,哈爾濱 1500862；2.哈爾濱市第五醫院燒傷科)

難愈創面是與部位和宿主有關的特殊性創面,它通常由于各種不同因素作用導致的創面不能進入正常的愈合過程,而是進入了一種病理難恢復狀態。近幾年對難愈創面的研究已經逐漸成為臨床研究的側重點,本文就其研究進展做一綜述。

1 難愈創面的流行病學

在西方國家,難愈創面主要由于糖尿病足、壓迫性潰瘍和下肢靜脈潰瘍造成。糖尿病逐漸成了全球高發性疾病,并隨著年齡的增長而增加,其中老年糖尿病患者所占的比例較大，其中約15%的患者會發生足部潰瘍。據研究,全球每年有超過150萬的患者可出現各種壓迫性潰瘍,老年患者居多。另外,全球范圍內下肢靜脈功能不全的發病率為0.86%，其中50%患者可能會發生潰瘍。由此可見，難愈創面的主要發病原因為糖尿病足及各類潰瘍。而在發展中國家，由于經濟發展等各方面存在差異，難愈創面的發病原因有所不同。在非洲的馬拉維,最常見的難愈創面是感染性創面。國內付小兵等指出九十年代,中國難愈創面患者發病率1.5%~3.0%,以創傷感染為主，中青年患者居多,60歲以上的老人則多見糖尿病足和各種壓迫性、靜脈性潰瘍[1]；而現今難愈創面的發病率未見明顯升高，中老年人群居多,主要原因為糖尿病、創傷、壓迫性潰瘍、醫源性感染等[2]。可以看出，糖尿病方面仍然是難愈創面高發的主要原因。

2 難愈創面發病機制

難愈創面愈合是多種類型細胞、細胞因子及細胞基質成分參與修復的復雜過程，使得創面達到解剖及生理功能。但這依賴于一些細胞信號的傳導和調控,例如生長因子,細胞因子,趨化因子及蛋白水解酶等。任何一類細胞的功能障礙或者紊亂都會直接導致創口的難愈。

2.1 感染、壞死及缺氧細菌感染為影響創面難愈的主要原因。姜玉峰等[3]研究顯示難愈創面細菌感染率高,且菌群多樣。細菌感染直接導致創面炎癥反應,致其組織細胞壞死。細菌大量生長繁殖并產生多種毒素、蛋白水解酶、炎癥介質等,使創面擴大、感染蔓延,創面受損。另外細菌還可以形成纖維蛋白網,滯留生長因子,延緩創面愈合。感染可致創面營養不良,愈合更加困難。Mani等[4]研究表明:難愈創面的發生與微循環障礙相關,尤其是下肢靜脈性潰瘍和糖尿病足。創傷一旦造成組織受損,便可導致創面局部缺血缺氧、代謝產物積聚,從而加重小血管痙攣和微循環障礙,使創面不愈合或延遲愈合，另外體內微循環障礙也可致創面水腫難以愈合。

眾所周知，創面愈合過程需要氧的參與，若創面缺氧，則機體通過多個信號通路發揮刺激作用啟動了創面修復過程，使得氧供增加，加快了創面修復。動物實驗中，缺氧和轉移生長因子-β1(TGF-β1)之間的相互影響。缺氧可導致TGF-β1的增加，TGF-β1通過血管毀損來誘導形成新的缺氧，二者疊加并延緩創面愈合。另外，缺氧也可以誘導血小板衍生因子(PDGF)、血管內皮生長因子(VEGF)的增殖表達而啟動創面的愈合程序。

2.2分子生物學機制 創面的愈合過程一般可分為炎癥增生、增值修復、再生和傷口閉合后的塑形階段。目前關于此類研究主要是針對創面的生長因子水平、基質金屬蛋白酶(MMPs)和金屬蛋白酶組織抑制物(TIMPs)這幾方面。

3難愈創面的治療

難愈創面的治療一直是臨床上較難處理的問題。在這些患者中,有近60%的患者經過手術治療,70%的患者使用傳統敷料,約有20%的患者采用過新型敷料或先進的治療技術,如高壓氧治療和VSD技術,70%的患者使用過抗生素治療,還有近13%的患者接受過中醫藥治療。所以單一治療手段不能夠全面處理,需要綜合性對癥治療。

3.1病因治療研究發現一氧化氮(NO)能夠誘導成纖維細胞、上皮細胞、內皮細胞的增殖和分化,調節基質重塑和促進血管的形成,而NO的代謝平衡主要由內皮型一氧化氮合酶(eNOS)來調控。人體皮膚組織主要表達eNOS,增加eNOS的水平或酶的活性便可以提高NO的代謝水平從而促進創面的愈合。活性氧具有促進炎癥細胞釋放,加強信號傳導、殺菌等作用,但同時也可以促進修復細胞增殖,導致細胞外基質合成障礙,影響創面的愈合。有學者[5]證明高壓氧具有明顯的消炎抗感染作用,它能使創面的滲出明顯減少,新生肉芽組織新鮮,創面炎性反應受抑制,創口愈合加速。利用高壓氧治療軟組織感染和手術后并發癥均有較好的療效。與氧相關的一氧化氮合酶(ROS)可參與生長因子信號轉導過程，通過促進ROS的活性、激活血小板誘導細胞釋放炎癥因子啟動創面愈合。ROS還可激活生長因子，從而促進創面愈合[6]。水凝膠中含聚維酮碘和脂質體等物質,通過改善創面的微循環來促進創口的修復。碘可以對血管內皮細胞的生長造成影響,從而影響創面的愈合。

在醫學保健方面，在國外曾有多項研究指出多個國家通過臭氧治療如難愈創面等皮膚疾病[7]。臭氧可以改善患者血流動力學、殺菌，還可以增強粒細胞的吞噬功能，激活體內超氧化物歧化酶(SOD)及甲氨蝶呤-過氧化物酶的活性及表達，進一步增強組織的抗氧化功能，從而延緩組織細胞的衰老，促進創口的愈合。

3.2外科治療外科治療是處理慢性難愈創面的初始手段兼最終手段。對于難愈創面的治療首先是從外科清創開始,曾有學者認為徹底清創后直接閉合創面,感染就能避免。但陳炯等發現難愈創面一次清創手術后如果采用自體皮片移植或皮瓣轉移來閉合創面,通常會導致手術失敗,因為創面基底條件較差,局部感染未受到全面控制，即使全身應用敏感抗生素治療,因創面局部微循環障礙及水腫等因素也會導致藥物難以到達局部,無法發揮抗菌作用。所以針對創面的特點,應采取手術方法清創并結合敷料、物理療法盡量清除細菌和肉芽組織,以達到徹底清創的目的。

3.3封閉負壓療法(VSD)VSD 被認為是外科引流技術的革新,處理各種急慢性難愈創面療效顯著。自應用于臨床以來,其范圍涉及各種急、慢性難治性創面如創傷和軟組織缺損、皮膚移植物固定、胸骨創面、靜脈性潰瘍、壞疽、糖尿病性潰瘍、壓瘡以及其他疾病導致的潰瘍[8],此方法已經成為研究重點[9]。VSD 能有效的清除創面內的細菌、壞死組織和炎性滲出液,促進創面肉芽的生長。持續負壓吸引可以降低創面細菌,促進局部毛細血管增生及肉芽組織生長;VSD 還可以促進創面局部血液循環、擴張毛細血管,改善微循環,促進水腫、炎癥的消退[10]。研究提示VSD能通過抑制MMP的基因表達及活性，增加TIMPs的基因表達來加速創面愈合[11]。

3.4基因及生長因子治療用基因治療方法處理創面,可改善難愈創面的修復過程[12-13]。研究表明骨髓間充質干細胞(MSCs)是一種多能干細胞,它可以分化成組織基底,還具有組織修復功能[14]。重組人表皮生長因子具有促上皮細胞增殖分化、促新生肉芽形成、創面再上皮化等生物特性，EGF 能夠增加創面的成纖維細胞及膠原含量從而促進創面愈合。但研究認為 Rh-EGF 在控制炎癥反應及預防細菌感染方面存在缺陷。張兵等[15]指出：雖然 Rh-EGF 能夠促進創面上皮增生，但對感染創面并無明顯抑制細菌作用。重組牛堿性成纖維細胞生長因子(r-bFGF)可以通過誘導炎癥細胞、激活巨噬細胞的吞噬功能，提高機體的免疫力，降低創面感染機會；通過促進細胞再生，改善局部微循環，促進肉芽組織的形成，加速創面的愈合；通過促進成纖維細胞形成膠原纖維，增加創面的張力，促進創口愈合。重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(rhGM-CSF)通過加強粒細胞及巨噬細胞的分化，促進細胞成熟并逐步向外周釋放。實驗證明rhGM-CSF和藻酸鹽敷料有促進體表慢性難愈性創面愈合的作用。rhGM-CSF通過促進創面中細胞的活化增殖，增強自身吞噬功能，促進創面壞死的組織溶解脫落，促使創面愈合[16]。丘學文[17]研究發現局部應用GM-CSF能促進創面TGF-β1、VEGF的表達，有益于創面的愈合。重組人酸性成纖維細胞生長因子(rh-aFGF) 能夠與受體蛋白緊密結合，在酸性環境中發揮更好的生物學作用[18]。同時還能夠有效的抑制膠原蛋白的沉積，從而減少瘢痕生成[19]。

3.5外用藥物治療難愈創面外用藥物種類很多，具有次數多,用藥量大的特點,會引起毒副作用甚至內臟器官的損害。目前創面處理外用藥的作用，是防止創面感染或促進創面的愈合。納米級銀離子紗布能明顯減輕創面局部感染,改善了創面局部的微環境,間接促進創面愈合,縮短愈合時間。目前其應用于難愈創面的治療,對患者肝腎功能及新生兒安全和可靠。實驗證明納米銀抗菌敷料應用于淺Ⅱ°、深Ⅱ°及殘余創面,愈合時間較對照組明顯縮短[20]

4展望

感染可引起創面難愈,難愈創面又可繼發感染,兩者相互作用，使病程延長,病情反復,合理的治療將有利于難愈創面的愈合,減輕患者的負擔及痛苦，所以針對不同因素、部位、創面周邊情況擬定合理的治療方案,應用有效的方法,對難愈創面進行全面的系統治療,是創面修復的關鍵所在。

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(收稿日期：2015-04-22)

通信作者:肖志波，主任醫師，教授，Email:xiaozhibodoctor @163.com

作者簡介:鄭旺，碩士在讀，Email:173737507 @qq.com

基金項目:國家自然科學基金資助 (81271711)；黑龍江省自然科學基金資助 (2011-D-61)

中圖分類號：R619.5

文獻標識碼：A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.04.042