亞低溫在心腦肺復蘇中的治療機制及方案進展

姚富會 綜述 黎 敏 審校

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亞低溫在心腦肺復蘇中的治療機制及方案進展

姚富會1綜述 黎 敏2審校

亞低溫治療被公認對心腦肺等重要器官有一定保護作用，因而其在心腦肺復蘇中應用的比率逐年增加，并顯示出越來越重要的臨床地位。近年來，亞低溫對心腦肺復蘇的治療機制及實施方案是研究熱點，雖然研究成果較多，但是其治療機制和方案尚無統一的認識和標準，造成臨床研究結果無法橫向比較，筆者就亞低溫在心腦肺復蘇中的治療機制及方案做一綜述。

亞低溫；心肺腦復蘇；機制；進展

在發達國家每年院外心臟驟停發生率為(36～128)/10萬[1]。盡管幾十年來在推廣心肺復蘇(cardiopulmonary resuscitation, CPR)教育和引進自動體外除顫儀(automated external defibrillator, AED)上已有成效，但仍然只有<50%的心臟驟停(cardiac arrest, CA)患者能夠恢復自主循環(restoration of spontaneous circulation, ROSC)，且他們中大多數最終死于缺氧后的腦損傷[2]。所以一直以來，如何提高CPR成功率及CPR成功患者的生活質量成為學者們研究的熱點。低溫應用于現代臨床醫學已有約200年的歷史，在20世紀40～60年代，低溫就已經被用于CA患者的治療[3]。在2002年有研究人員證實了持續12～24 h亞低溫(32～34 ℃)治療能夠改善ROSC患者的神經功能預后并降低患者病死率[4,5]。這一研究結果引起了人們對亞低溫治療的重視，但是其對器官的保護機制及亞低溫方案仍無統一認識，現就這些方面進行綜述。

1 亞低溫治療對心腦肺復蘇的器官保護

1.1 對腦的保護作用 腦作為機體中耗氧量最大，能量需求最多的器官，對缺血缺氧十分敏感。當大腦缺血超過4～6 min時，便可能發生嚴重的神經缺陷或永久性損害。許多患者在CPR成功后會遺留腦損傷，這是由于CA后腦血流中斷啟動了腦損傷機制，而循環恢復后腦組織又經歷無復流期、反應性充血期、延遲性低灌注期，其中延遲性低灌注期是腦缺血缺氧損害最重要的階段[6]。研究證明亞低溫治療對心肺復蘇患者有腦保護作用，能改善其神經功能，恢復和減輕其神經系統后遺癥[7]。亞低溫對于心肺復蘇患者腦保護作用如下。

1.1.1 對神經功能的作用 Antonic等[8]研究顯示，亞低溫可以保護神經元干細胞免受窒息相關因子的損傷，并能避免H2O2誘導的氧化應激損傷及減少葡萄糖代謝和乳酸堆積。亞低溫能夠通過降低腦損傷后血管通透性[9]及減少血紅蛋白泄漏[10]，來減輕腦外傷患者的顱內水腫和降低顱內壓，進而明顯降低患者的病死率與致殘率[11]。曹緒正等[12]通過對大腦中動脈缺血的大鼠模型進行評估比較亞低溫組與常溫組的神經功能恢復情況，得出亞低溫組的神經功能評估低于常溫組，證明亞低溫對神經元有保護作用。這種保護作用可能通過抑制RIPK-1(receptor interacting protein kinase 1)誘導的細胞壞死性凋亡通路[13]，以及減少β-淀粉樣蛋白前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)的生成[14]來實現的。此外,由于亞低溫能夠增加腦組織對缺血的耐受[15]，認為其能夠阻斷缺血后的級聯反應。

1.1.2 對腦缺血再灌注損傷的作用 缺血再灌注損傷是復蘇后患者腦損傷的主要原因，再灌注時可能發生代謝障礙、自由基、鈣超載、及細胞凋亡等病理生理過程。已知低溫可使機體氧耗代謝率下降，亞低溫治療通過降低患者體溫，從而減少腦血流量，進而降低腦的代謝率及耗氧量。研究表明，體溫每降低1 ℃，代謝率便隨之減少6%～7%[16]。亞低溫抑制興奮性氨基酸和甘油三脂釋放，使腦細胞脫離過度興奮狀態，引起中樞抑制作用[17]。Harada等[18]研究發現，低溫可以減緩鈣離子超載，降低鈣離子堆積，以上是通過減弱鈣離子的內流速度實現的。再灌注時會產生過多自由基并損害組織與細胞，亞低溫被證明在再灌注早期能夠明顯減少神經細胞及內皮細胞超氧陰離子的生成[19]。在引起腦缺血后神經元損傷的諸多因素中細胞凋亡起重要作用，研究指出亞低溫可以通過抑制腦缺血后caspase-3 mRNA轉錄，及抑制腦組織中細胞凋亡誘導因子(apoptosis inducing factor, AIF)、Fas凋亡基因表達[20]，抑制蛋白激酶c裂解、胞漿細胞色素c釋放和caspase-3的裂解[21]，從而減少神經細胞的凋亡，起到神經保護的作用。

1.2 對心肌的保護作用 心臟驟停后綜合征是指心臟驟停后自主循環恢復后較長時間嚴重的缺血再灌注損傷綜合征。其發生機制復雜，對心臟損傷嚴重，表現為心搏驟停后心肌功能障礙，且往往是致死致殘的常見原因。心臟驟停后心肌損傷主要是心肌功能異常、低血容量和血管調節損傷，導致血流動力學的不穩定[22]。Bergman等[23]認為亞低溫能夠降低院外CA患者心率、靜脈充盈壓，且亞低溫期間平均動脈壓和心輸出量也有所降低。李銀平等[24]在研究ROSC后亞低溫對室顫后兔心功能的影響中，發現亞低溫可以輕度降低心肌舒張功能，且不加重心肌收縮功能障礙，不會引起血流動力學惡化；并且亞低溫可以減輕線粒體損傷及抑制細胞凋亡，從而達到對心肌的保護作用。有研究發現，亞低溫治療可以減少心肌梗死面積，減輕心肌缺血和再灌注后的損傷[25]。亞低溫能夠抑制環氧合酶(COX-2)生成，從而減少自由基的產生，還能夠通過抑制8-異前列腺素F2a(8-iso-PGF2a)生成，來減弱氧化應激反應[26]。此外，Li等[27]研究發現在心肺復蘇時亞低溫治療能夠增強p38γ磷酸化而減弱p38α磷酸化，增強Akt/HspB1互動和調整Akt磷酸化，這些可能是亞低溫減少心肌炎性反應、細胞凋亡和線粒體損傷的機制。

1.3 對肺的保護作用 心跳驟停時肺組織缺血缺氧，及復蘇后的缺血再灌注損傷發生的炎性反應累及到肺部，可引起急性肺損傷并發展成為急性呼吸窘迫綜合征。Tang等[28]研究認為在急性肺損傷中亞低溫可能通過抑制Toll樣受體2(Toll-like receptors 2, TLR2)表達途徑來抑制炎性反應從而達到改善肺功能的作用。在內毒素血癥的肺組織中，亞低溫能夠抑制炎性因子從肺泡巨噬細胞釋放和NF-κB活性，防止肺功能受損害[29]。有學者對亞低溫在急性呼吸窘迫綜合征(adult respiratory distress syndrome, ARDS)中的肺保護作用做了研究，結果顯示亞低溫在降低機體代謝水平、抑制促炎細胞因子的釋放與表達方面有重要作用，并通過以上機制起到減輕肺損傷和肺保護作用[30]。

1.4 對凝血功能的作用 心肺復蘇后機體往往存在凝血-纖溶系統功能紊亂，由于缺氧、酸中毒和缺血再灌注損傷等原因導致血管內皮細胞過度激活或損傷，并通過內外源凝血途徑是使機體處于高凝狀態，同時給微血栓的形成創造了條件。低溫能夠影響出血凝血平衡，有研究發現，低溫能夠降低凝血酶活性，延長出血時間，使ROSC后高凝狀態轉變成低凝狀態；低溫可使血小板粘附功能受損、促凝血素β2釋放消失、活性血小板表面P-選擇素表達下降，而且血友病因子(von Willebrand factor ，vWF)與血小板的相互作用也受溫度控制[31]。

2 亞低溫的治療方案

2.1 降溫方法

2.1.1 非侵入性降溫方法 即保持體表完整的無創性降溫方法，包括以下幾種。

2.1.1.1 冰袋降溫法 冰袋降溫是臨床常用的物理降溫方法，通過將冰袋放在前額、腋窩或全身大血管處達到降溫的目的。使用冰袋時要注意觀察患者局部皮膚顏色和感覺，以免發生凍傷；檢查冰袋融化情況、保證冰袋完整。現在人們在傳統形狀固定的冰袋基礎上，進行了改進，研發出鹽水冰袋、化學冰袋及中西藥復合冰袋等，克服了傳統冰袋與皮膚表面接觸面積小的問題，延長了冰袋使用時間，減少了冰袋更換次數。但在維持亞低溫狀態方面，因為無法精確地對溫度進行控制，并且不宜長時間使用，故單純使用冰袋降溫是行不通的。

2.1.1.2 冰毯降溫法 冰毯降溫法指通過冰毯機設定，使患者在4～12 h達到目標亞低溫狀態。其優點是降溫效果好，溫度控制方便，且撤除冰毯機后患者體溫能夠自主恢復[32]。但同時又存在一些如接觸面積略小、降溫速度慢時間長等缺點，而且冰毯機價格昂貴一些醫院無法配備，也不便于院外救治。

2.1.1.3 冷水浸泡或淋浴 冷水浸泡或淋浴可以快速降低體表溫度，但其溫度難以控制和維持，而且不利于實施進一步救治措施。有學者對使用體外循環水浴致患者亞低溫狀態做了研究，認為此法對于手術患者和需要連續心電監測的患者不適用[33]。

2.1.1.4 其他非侵入性降溫方法 針對頭部降溫的冰帽降溫法，因其明顯保護各種腦損傷中腦功能的作用，已被廣泛應用于臨床。已經研究出一些醫用制冷儀及亞低溫治療床墊等用來達到亞低溫治療的醫療設備，能夠彌補以上方法的缺點，但仍待進一步臨床推廣。

2.1.2 侵入性降溫方法

2.1.2.1 靜脈輸注降溫 靜脈灌注法是一種快速降溫法，通過使用4 ℃制冷溶液經靜脈注射30 min以上來達到降溫的目的[34]。Bernard等[35]研究證明對ROSC昏迷患者快速靜脈輸注大量(30 ml/kg)冷的(4 ℃)晶體液可以明顯將核心溫度從35.5 ℃降到33.8 ℃。也有動物實驗證明使用靜脈滴注4 ℃生理鹽水誘導亞低溫，效果確切，動物體溫波動小且亞低溫狀態易于維持[36]。但這種方法存在需要輸注的速度快、液體量大等問題，或許對機體血流動力學及心肺功能造成威脅，所以還需進一步完善。

2.1.2.2 腹腔灌注降溫 廖曉星等[37]使用自行研制的腹腔灌注裝置對心肺復蘇后兔進行腹腔誘導亞低溫實驗，研究顯示腹腔降溫可以迅速降低腹腔溫度及鼓膜溫度，且可以穩定維持亞低溫狀態而不會出現過低溫，并且不會引起機體水、電解質、酸堿平衡紊亂。但其對腹腔內重要臟器是否有傷害還未知，而且在設備及具體技術方面還需要繼續探索。

2.1.2.3 血液濾過降溫 劉丹等[38]對重型顱腦損傷患者采用經右側股靜脈或右側頸內靜脈插管經血濾器進行亞低溫血液濾過，較常規亞低溫療法更能改善患者預后。黃東健等[39]認為血液濾過通過直接降低血液溫度可以迅速降低核心體溫，且降溫效果好，使用安全，無明顯并發癥。血液濾過法降溫具有降溫速度快、并發癥少及清除血液中炎性介質等優點，可以減弱損傷后繼發的炎性反應。但體溫下降會迅速使機體反射產生肌肉顫動，會提高能量代謝并影響呼吸和循環，所以應注意呼吸支持及護理[40]。

2.1.2.4 其他侵入性降溫方法 經心、肺、股、頸靜脈旁路的體溫循環降溫法，但由于操作復雜且風險大尚未在臨床上開展應用。

2.2 降溫時間

2.2.1 起始時間 目前臨床研究多在心肺復蘇患者恢復ROSC后開始降溫。但有學者在動物實驗中，將降溫時間提前到CA期間ROSC之前，發現經歷提前降溫動物的生存率和神經恢復結果明顯高于ROSC后開始降溫動物的相應指標[41]。Markarian等[42]對大鼠腦缺血模型進行起始時間不同的亞低溫治療，結果顯示開始降溫的時間越早腦梗死的面積越小。由此可見，開始降溫時間越早，效果越好，在院前急救心肺復蘇之前便可開始降溫。

2.2.2 持續時間 關于亞低溫對器官保護作用的最佳維持時間，目前尚無統一的標準。因為研究者們在實驗中使用的動物種類、疾病模型及檢測指標不同，所以得出的結果也有一定差異。Ohta等[43]研究得出持續4 h的亞低溫治療對大腦中動脈閉塞的小鼠起到最明顯的腦保護作用。而方媛等[44]實驗研究不同亞低溫維持時間對大鼠腦缺血后腦損傷的影響，認為亞低溫治療持續1 h以上對減輕腦缺血損傷的效果更明顯。在臨床上對一般患者使用的持續時間多在12～24 h，然而對于腦水腫患者降溫可以持續3～5 d[45]。

綜上所述，亞低溫治療可以明顯改善復蘇患者預后，對其心腦肺等重要器官起保護作用，并且開始降溫的時間越早、持續的時間越長這種保護作用就越強。在降溫方法上，各種各樣降溫方法各有利弊，可以針對患者情況及醫療情況選擇最適合的方法。而且還無統一的降溫持續時間標準，在降溫復溫的速度、方法等方面還需要繼續深入研究。

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(2014-11-24收稿 2015-02-02修回)

(責任編輯 郭 曉)

Progress of therapeutic mechanism and scheme of mild hypothermia in cardiac pulmonary cerebral resuscitation

YAOFuhui1andLIMin2.

1.DepartmentofGraduateSchool,HainanMedicalCollege,Haikou570100,China; 2.DepartmentofEmergency,People’sHospitalofHainanProvince,Haikou570311,China

LIMin,E-mail:limin54570897@126.com

Mild hypothermia therapy has more and more importance in clinical work, and it is recognized as a better protection method for vital organs such as heart, brain and lung, and has showed more and more important clinical status recent years. Although the therapeutic mechanisms and implementation of mild hypothermia in CPCR is one research focus with comparatively more research findings being reported, there are lacking of unified understanding and standards in this regards, which cause no horizontal comparison between clinical findings. This article gives an overview of therapeutic mechanisms and implementation of mild hypothermia in CPCR.

mild hypothermia; cardio-pulmonary-cerebral resuscitation; mechanism; progress

10.13919/j.issn.2095-6274.2015.03.014

2013年海南省衛生廳醫學科研課題 (瓊衛2013資助-024號)

姚富會，碩士研究生在讀，E-mail：xiancaitage@163.com

1.570100 海口，海南醫學院研究生院；2.570311 海口，海南省人民醫院急診科

黎 敏，E-mail：limin54570897@126.com

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