唐草片的臨床研究與應用※

楊莉婭 邵寶平 李 倩 汝 蕓 陳竟青 黃艷春

（上海百歲行藥業有限公司，上海 201 700）

唐草片的臨床研究與應用※

楊莉婭 邵寶平 李 倩 汝 蕓 陳竟青 黃艷春

（上海百歲行藥業有限公司，上海 201 700）

本篇文章整理歸納了近年來有關唐草片的臨床研究，揭示了唐草片單獨用藥治療HIV/AIDS，能夠明顯改善患者的臨床癥狀，升高CD4+T細胞計數，增加CD4+T／CD8+T比值。唐草片聯合高效反轉錄療法（HAART）的臨床應用效果優于單獨使用。人體的藥動學研究證明其對依非韋侖代謝無影響，但在大鼠模型上被發現能延遲洛匹那韋的吸收、推遲達峰時間、提高遲洛匹那韋的生物利用度。此外臨床應用中還發現唐草片能夠抑制合并感染HIV、HCV患者的HCV病毒復制，聯合阿昔洛韋用于治療帶狀皰疹。

中藥制劑；艾滋病；帶狀皰疹；丙型肝炎；唐草片

唐草片是我國第一個，也是目前唯一一個獲得國家食品藥品監督管理局頒發新藥證書，并獲準上市的治療艾滋病的純中藥制劑，具有自主知識產權，它的面世改變了以往只能用西醫治療艾滋病的單一模式，自2005年上市至今已有接近十年時間，本文對近年來唐草片的臨床研究進行了整理歸納，以期為臨床上合理應用唐草片提供有價值的信息。

1 唐草片單獨用藥治療HIV/AIDS有效性和安全性的臨床評價［1］

為了評價唐草片治療HIV/AIDS的有效性和安全性，唐草片在北京佑安醫院、北京地壇醫院、北京協和醫院、昆明第三人民醫院進行了三期臨床試驗。試驗采用隨機雙盲、安慰劑平行對照、多中心研究方法，在2002年10月—2003年6月間，篩選合格的患者隨機接受唐草片或安慰劑治療，分別于0月、1月、3月和6月進行訪視，治療總療程6個月。將臨床診斷為HIV/AIDS的患者共176例進入臨床試驗，隨機分組，其中唐草片組88例 (其中HIV感染者69例)，安慰劑組88例 (其中HIV感染者73例)，分別給予唐草片或安慰劑，每次8片，每日3次口服，期間不合并使用調節免疫功能的中、西藥物及其他HIV治療藥物。完成試驗全部訪視者155例，其中唐草片組83例，安慰劑組72例；觀察用藥后患者的CD4+T細胞計數、HIV病毒載量（對數值）、CD8+T細胞計數、CD4+T/CD8+T比值、臨床癥狀總評分、體重等指標，將CD4+T細胞計數及療效分級評定，CD4+T計數上升幅度大于30%(含30%)判為有效，CD4+T計數上升幅度小于30%判為無效。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，P值小于或等于0.05將被認為所檢驗的差別有統計意義。定量指標的描述將計算均數、標準差、中位數、最小值、最大值，基線用方差分析，以基線為協變量、考慮中心和分組作用的協方差分析模型對兩組進行比較。分類指標的描述各類的例數及百分數，采用按中心分層的CMH-χ2分析方法對兩組進行比較，秩和檢驗。

1.1 唐草片治療HIV/AIDS的安全性評價 該臨床試驗中，唐草片組不良事件發生率為24.14%，其中相關不良事件發生率為8.05%，無嚴重不良事件發生，無導致脫落的不良事件，不良事件并不均與藥物副作用有關。安慰劑組不良事件發生率為31.76%，其中相關不良事件發生率為12.94%，嚴重不良事件發生率為2.35%，導致脫落的不良事件發生率為3.53%。兩例嚴重不良事件（死亡）均發生在安慰劑組，1例為AIDS合并消化系統腫瘤致死，1例為AIDS合并細菌性腦膜炎致死，死亡原因與服安慰劑無關，兩例死亡原因明確，均與艾滋病本身有關。受試者治療前后進行肝功能、腎功能、血常規、心電圖等檢查，唐草片對受試者的心、肝、腎功能及血常規均無明顯影響，表明唐草片具有較好的安全性。

1.2 唐草片對CD4+T計數的影響 研究發現，治療6個月后，唐草片組CD4+T計數上升，安慰劑組CD4+T計數下降，CD4+T數量變化差異有統計學意義。將HIV感染者和AIDS患者分成兩組對CD4+T數量變化進行亞組分析，HIV感染者和ADIS患者的CD4+T計數均上升，明顯優于下降的安慰劑組。療效分級評定表明，治療6個月后唐草片組有效率為50.57%（有50.57%的病人CD4+T計數上升幅度大于30%），明顯高于安慰劑組（有效率4.76%），兩組療效差異有統計學意義。將HIV感染者和AIDS患者分成兩組對有效率進行亞組分析，以CD4+T細胞計數上升來判斷效果，無顯著性差異，都是唐草片組優于安慰劑組。但該臨床試驗AIDS患者數量較少，針對此類病人尚需一定的后續研究與觀察。

1.3 唐草片對HIV病毒載量的影響 分別對患者1月、3月、6月HIV病毒載量 (log)變化比較發現，治療后唐草片組病毒載量基本不變，安慰劑組上升相對較明顯。統計分析結果表明：HIV病毒載量 (log)治療6個月后，唐草片組HIV載量與治療前相當，安慰劑組HIV載量上升，HIV載量變化差異有統計學意義。將HIV感染者和AIDS患者分成兩組對HIV載量進行亞組分析，均為唐草片組優于安慰劑組。

1.4 唐草片對CD4+T／CD8+T比值的影響 治療6個月后，唐草片組與安慰劑組的CD8+T計數均上升，但兩組比較無統計學差異，然而唐草片組CD4+T／CD8+T比值增加，安慰劑組CD4+T／CD8+T比值降低，差異有統計學意義。

1.5 唐草片對臨床癥狀的影響 治療6個月后，唐草片組患者腹瀉、食欲不振、乏力、脫發、功能分級等各項臨床癥狀明顯改善，體重增加，與安慰劑組比較，差異均有統計學意義。臨床癥狀總積分變化差值統計分析結果表明，唐草片組明顯優于安慰劑組，兩組療效差異有統計學意義。

綜上所述，該臨床試驗表明，唐草片有顯著提高CD4+T細胞計數的作用，同時可顯著改善艾滋病患者臨床癥狀，使患者體重增加，CD4+T/CD8+T比值增加，有可能延緩HIV病毒復制。臨床試驗中未見明顯毒副作用。

2 唐草片合并用藥治療HIV/AIDS的臨床評價

2.1 唐草片單用與合并高效反轉錄療法（HAART）治療HIV/AIDS療效評價 王江蓉［2］等對37例HIV/AIDS患者進行了唐草片的干預治療，將年齡在18～75歲，HIV抗體確證實驗陽性（westblot，W.B），自愿服用中成藥且前3個月內未接受其他抗HIV/AIDS中藥治療的HIV/AIDS患者根據病情分為單獨服用唐草片組和唐草片合并HAART治療組。單獨服用唐草片組11例，CD4+T淋巴細胞計數最低126個/mm3，最高403個/mm3；合并治療組26例，CD4+T淋巴細胞計數最低18個/mm3，最高354個/mm3。合并治療組由二例患者主訴服藥后大便次數增多而停藥導致脫落。唐草片組患者給予唐草片每次8片、每日3次、飯前口服。合并治療組患者在唐草片組治療基礎上配合西藥抗病毒藥物，治療方案均為兩個核苷類反轉錄酶抑制劑聯合1個非核苷類反轉錄酶抑制劑（國家免費治療藥物）。觀測治療6個月后CD4+T淋巴細胞計數、臨床體征和癥狀（腹瀉、食欲不振、乏力、脫發和功能分級）、血常規、肝腎功能、T淋巴細胞亞群等指標。根據鄭筱萸主編的《中藥新藥臨床研究指導原則》制定癥狀體征計分表，依次分為無、輕、中、重四級，主要癥狀和體征采用1、2、3、4積分法，實行量化積分。根據癥狀積分改善比，治療等級分為有效、穩定、無效三級。臨床癥狀和體征改善較明顯，總積分下降＞1/3判為有效；臨床癥狀和體征改善不明顯，總積分下降＜1/3判為穩定；臨床癥狀和體征無改善或加重，總積分不下降或有所增加判為無效。免疫指標CD4+T淋巴細胞上升＞30%或50個/mm3判為有效；CD4+T淋巴細胞無變化或逐漸上升，治療后CD4+T淋巴細胞升高或下降＜30%或50個/mm3判為穩定；CD4+T淋巴細胞下降＞30%或50 個/mm3判為無效。

研究發現，兩組治療前后癥狀體征變化情況：唐草片治療組有效5例（占45.45%），穩定4例（占36.36%），無效2例（占18.18%）。總有效81.82%。合并治療組有效18例（占69.23%），穩定7例 （占26.92%），無效1例（占3.85%），總有效率96.15%。經t檢驗，單用唐草片組和合并HAART治療組治療后癥狀體征積分與治療前比較均有顯著性差異。合用HAART藥物對患者癥狀體征積分改善情況，并不優于單用唐草片組。

兩組治療前后CD4+T細胞變化情況：唐草片治療組有效4例（占36.37%），穩定3例（占27.27%），無效4例（占36.37%）。總有效率63.64%。合并治療組有效18例（占69.23%），穩定6例（占23%），無效2例（占7.69%），總有效率92.31%。經t檢驗，無論是單用唐草片組還是合并HAART治療組，治療后CD4+T淋巴細胞與治療前比較均無顯著性差異。但在治療前，合并HAART治療組患者的CD4+T淋巴細胞計數顯著低于單用唐草片組，治療后，二組比較無顯著性差異，說明合并HAART治療對CD4+T淋巴細胞的提升，優于單用唐草片組。

2.2 唐草片對HIV感染者中抗逆轉錄病毒的藥動學影響 如2.1所述，由于唐草片具有升高CD4+T細胞計數，改善腹瀉、疲倦、脫發、食欲減退的作用，因此在臨床中被用于和抗病毒藥物聯合使用，然而唐草片的成分十分復雜，其中可能含有各種化合物對抗病毒藥物產生不同的影響，若影響抗病毒藥物的藥動學行為，自然會對其臨床療效造成影響，為確保臨床用藥的安全性和有效性，有必要對唐草片和抗病毒藥物的相互作用做出評估。

為探究唐草片和抗病毒藥物的相互作用，陳軍［3］等開展對唐草片是否影響HIV感染者中依非韋倫代謝的相關研究：將11例合格的HIV感染者在單純用高效抗反轉錄病毒治療之前以及聯合服用唐草片之后兩周進行了采血，分別采取了服用依非韋倫后0，0.5，1，2，3，4，5，6，8，12，16及24小時的標本進行依非韋倫血漿濃度檢測（患者在服用依非韋倫1小時之后服用唐草片）。研究發現患者服用唐草片前依非韋倫的AUC 為40.6mg/L·h，峰濃度為4.2mg/L，t1/2z為18.3h，同時服用唐草片后依非韋倫的AUC為40.7 mg/L·h，峰濃度為4.1mg/L，t1/2z為16.4h。兩組之間各參數均無顯著差異，故認為唐草片對HIV感染者中依非韋倫的代謝無影響。

此外，姚亞敏［4］等利用大鼠模型探索唐草片對抗病毒藥洛匹那韋藥代動力學的影響，研究唐草片與洛匹那韋合并用藥后，洛匹那韋的峰濃度Cmax和曲線下峰面積AUC顯著提高 (P＜0.05)、半衰期t1/2z和達峰時間Tmax延長 (P＞0.05)。提示唐草片可延遲洛匹那韋的吸收、推遲達峰時間、提高生物利用度，具體作用機制需要深入研究，臨床用藥需要考慮相互作用。

綜上所述，就目前的研究分析，在服用抗病毒藥物依非韋侖1小時之后服用唐草片，未發現其對依非韋侖的代謝有顯著影響，而在與洛匹那韋同時服用的動物實驗中，唐草片延遲洛匹那韋吸收，提高其生物利用度的作用。兩個研究結果的差異有可能是因為依非韋倫主要通過CYP2B6代謝而洛匹那韋主要通過CYP3A4代謝，或者由唐草片的延遲給藥造成。總之，目前的研究支持唐草片可以與抗病毒藥物聯合使用，并且沒有不良影響。但是，藥物的相互作用比較復雜，抗病毒藥物種類較多，唐草片對抗逆轉錄病毒的影響評價還有待于更多的研究。

3 唐草片治療HIV與丙型肝炎 （HCV）共感染的臨床研究

約有1/4～1/3的HIV感染者合并HCV感染，據此估計，全球約有近1000萬的HIV/HCV重疊感染者［5］。為觀察唐草片治療艾滋病與HCV共感染者的有效性，邵寶平等將符合要求的12例HIV感染者納入本次研究，患者給予唐草片治療，分別在服藥前、服藥2月、4月、6月時對患者采血，分別進行HCV病毒載量、β2-微球蛋白、新碟呤、IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10進行了測定。研究發現：12例患者的HCV病毒載量的平均值，從服藥前的6.069Lg持續下降至服藥6個月的4.241Lg，HCV病毒載量下降了1.828Lg，HIV病毒載量則下降了0.7Lg，CD4+T細胞絕對數則從服藥前的280個/μl上升至532個/μl。推測唐草片不僅可以降低HIV病毒載量，提高CD4+T細胞絕對數，而且對丙型肝炎病毒也有較強的抑制作用。但由于病例數較少，空白對照組脫落，唐草片對HCV的影響還有待更多的研究展開。

另外研究還發現唐草片對于部分HIV感染者有降低β2-微球蛋白、新碟呤的作用；患者Th1型細胞因子（IL-2、IFN-γ）總體趨勢分泌增強，細胞免疫功能加強，Th2型細胞因子（IL-4、IL-10） 升高幅度較小，Th1型細胞因子分泌的持續增強，表示細胞免疫功能持續被激活，處于細胞免疫高反應狀態，對于控制病毒增值十分有利。這些可能是唐草片具有抗HIV作用的機制及作用靶點之一。

4 唐草片配合阿昔洛韋治療帶狀皰疹臨床療效觀察

婁芳［6］等系統觀察了唐草片配合阿昔洛韋對帶狀皰疹的臨床療效，將湖南中醫藥大學附屬第二醫院皮膚科門診就診的45例患者隨機分為阿昔洛韋對照組，唐草片對照組以及唐草片合并阿昔洛韋治療組。每組給予基礎治療維生素B130mg，每日三次，連續口服14天；青黛散，每日外敷1次，連續外敷14天。阿昔洛韋對照組在基礎治療上再給予阿昔洛韋口服，每次0.4g，每日四次，連續口服14天。唐草片對照組在基礎治療上給予唐草片口服，每次2.4g，每日三次，連續口服14天。唐草片合并阿昔洛韋治療組給予阿昔洛韋口服，每次0.4g，每日四次，連續口服14天；唐草片口服，每次2.4g，每日三次，連續口服14天。觀察患者紅斑、水皰、疼痛、瘙癢、皮損、心煩、口苦咽干、大便小便等指標。應用SPSS17.0統計軟件對上述結果進行數據處理。

研究發現：三組患者治療前積分分別與各自第一、第二個療程結束時積分比較，具有顯著的統計學意義；在一個療程后的阿昔洛韋對照組、唐草片對照組與合并用藥組比較，均具有顯著統計學意義，合并用藥組優于單獨用藥組。各個治療組治療前后的疼痛積分比較均具有顯著差異，第一個療程后，與治療前比較，阿昔洛韋對照組沒有明顯改善，而唐草片對照組及合并用藥組的疼痛積分與治療前比較均具有統計學差異；各組治療兩個療程后，阿昔洛韋與唐草片的治療效果相當，經比較無統計學差異，而合并用藥組效果明顯優于單獨應用阿昔洛韋和唐草片者，具有顯著的統計學差異。故認為唐草片用于治療帶狀皰疹，具有改善帶狀皰疹的癥狀體征、疼痛的作用，聯合阿昔洛韋應用，起效早，效果優于單獨用藥。

帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）引起的急性感染性皮膚病。對此病毒無免疫力的兒童被感染后，發生水痘。部分患者被感染后成為病毒攜帶者而不發生癥狀。由于病毒具有親神經性，感染后可長期潛伏于脊髓神經后根神經節的神經元內，當抵抗力低下或勞累、感染、感冒時，病毒可再次生長繁殖，并沿神經纖維移至皮膚，使受侵犯的神經和皮膚產生強烈的炎癥。皮疹一般有單側性和按神經節段分布的特點，有集簇性的皰疹組成，并伴有疼痛；年齡愈大，神經痛愈重。中醫認為人體感受毒邪之后，正氣強者，可不即病，所謂“正氣存內，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”，故帶狀皰疹發生于人體免疫功能低下之時，需扶正治療，而疼痛是由于經絡阻塞，至血滯不通所致，即“不通則痛”，或因病久耗傷氣血，氣血虛弱不能濡養經脈所成，也稱“不榮則痛”，帶狀皰疹一病兼而有之，因此治則應在扶正基礎上還需化瘀。唐草片以清熱解毒為主，同時配伍了活血化瘀的紅花，尤其應用了益氣養血的黃芪、甘草、雞血藤等以提高機體的免疫力，現代藥理亦證明，唐草片中的酚酸類、黃酮類等化合物具有抑制病毒復制、提高免疫、抗氧化清除自由基、活血降脂、保護肝臟功能、抑菌消炎等作用，這可能是唐草片發揮治療帶狀皰疹作用的機制。其治療帶狀皰疹的效果，還有待于更多的藥理和臨床研究予以證實。

5 討論

唐草片的Ⅲ期臨床試驗顯示，唐草片單獨治療HIV/AIDS具有提高CD4+T細胞計數，顯著改善艾滋病患者臨床癥狀，增加患者體重，升高CD4+T/CD8+T比值，有可能延緩HIV病毒復制的作用，安全性較好，并未發現嚴重的不良反應，偶有腹瀉停藥即可緩解。

唐草片合并使用HAART療法治療HIV/AIDS的臨床試驗顯示，聯合用藥對提高患者CD4+T細胞計數優于單獨使用唐草片；在臨床癥狀的改善方面，唐草片單獨應用及與HAART合并用藥均能改善患者腹瀉、食欲不振、乏力、脫發的臨床癥狀，合用HAART藥物對患者癥狀體征積分改善情況與單用唐草片比較并無明顯差別；兩組患者均未觀察到有肝腎功能損害情況發生，也未觀察到其它不良事件，因此持一種樂觀的觀點，唐草片可以和HAART療法聯合使用，尤其適用于改善艾滋病患者的臨床癥狀。

另一方面，唐草片與HAART的藥代動力學研究也表明，與依非韋侖相隔1小時服用，唐草片不會影響HIV感染者依非韋侖的代謝；而另一項唐草片與洛匹那韋相互作用的動物實驗則顯示，唐草片能延遲洛匹那韋的吸收、推遲達峰時間、提高其生物利用度，唐草片能否因此開發成為洛匹那韋的增強劑以及該種現象是否能通過延遲1小時給藥予以避免都有待于更多的研究數據支持。

除了上述唐草片有關治療HIV/AIDS的研究外，在臨床應用中，亦發現了唐草片能夠抑制HCV以及治療帶狀皰疹的報道。唐草片具有清熱解毒，活血益氣的作用，原本開發成為治療HIV/AIDS的中成藥，但中醫治病的法則，不是著眼于病的異同，而是著眼于病機的區別，不同的疾病在其發展過程中，由于出現了相同的病機經常采用同一方法治療，同證同治，因此按照中醫藥理論，凡是符合脾虛濕熱證、氣虛血瘀證的疾病均可以應用唐草片。有研究顯示慢性丙型肝炎病毒感染者外周血中Th1水平有下降趨勢［7］；而VZV特異性細胞免疫被認為與帶狀皰疹及帶狀皰疹后遺神經痛（PHN）發病密切相關，年齡是公認的PHN發病危險因素，老年人VZV特異性CD4+T細胞顯著減少，存在特異性細胞免疫功能減退，且主要是Th1亞群缺失的一種反應［8］。從現代醫學的角度，唐草片能夠升高CD4+T細胞的計數，升高Th1型細胞因子IL-2、IFN-γ的分泌，促使疾病由Th2型向Th1型轉化，這可能是其治療HCV和帶狀皰疹的機制之一，還有待更多相關研究的展開。

［1］邵寶平.唐草片治療HIV/AIDS有效性和安全性臨床研究報告［A］.中華中醫藥學會防治艾滋病分會第六屆學術年會論文匯編［C］.北京:中國現代醫藥遠程教育雜志社，2008：179-190.

［2］王江蓉，齊堂凱，鄭毓芳，等.唐草片治療HIV/AIDS患者37例臨床觀察［A］.中華中醫藥學會防治艾滋病分會第六屆學術年會論文匯編［C］.北京：中國現代醫藥遠程教育雜志社，2008：176-178.

［3］陳軍，張麗軍，姚亞敏，等.唐草片對HIV感染者中依非韋倫藥代動力學無顯著影響［J］.中國艾滋病性病，2012（10）：644-647.

［4］姚亞敏，沐俊，孫驥，等.唐草片對洛匹那韋在大鼠體內藥代動力學的影響［J］. JournalofChinese PharmaceuticalSciences，2014(1):28-32.

［5］馬建新.HIV/AIDS合并HBV、HCV感染的流行病學研究［D］.上海：復旦大學，2008.

［6］婁芳.唐草片配合阿昔洛韋治療帶狀皰疹臨床療效觀察［D］.長沙：湖南中醫藥大學，2014.

［7］廖鳳.慢性丙肝外周血Th17/Th1水平與慢性HCV感染及干擾素治療快速應答關系［D］.廣州：中山大學，2010.

［8］伍小敏.帶狀皰疹急性期Th1/Th2型細胞因子和趨化因子變化與后遺神經痛的相關研究［D］.杭州：浙江大學醫學院，2009.

Clinical Research and Application of Tang Herb Tablet

YANGliya, SHAOBaoping, LI Qiang, RU Yun, CHEN Jinqing, HUANGYanchun
(Shanghai hundreds' aceherbal pharmaceutical Co., Ltd., Shanghai 201007, China)

This paper summarized the clinical and researches of Tang herb tablet in recent years.These researchs show that Tang herb tablet which was used by treating HIV/AIDS alone can increase theCD4+T cell count and CD4+/CD8+ratio.The combination of HAART and Tang herb tablet is more effective than any alone.Tang herb tablet has no impact on the pharmacokinetics of Efavirenz in HIV patients, but it may delay the absorption,increase the time to reach the maximum concentration,and improve the bioavailability of lopinavirin in rats.In addition,some researches show that Tang herb tablet can inhibit replication of HCV in co-infected ADIS patients.The combination ofacyclovir plus Tang herb tablet can be used to treate herpes zoster.

Chinese medicine preparationg；AIDS；herpes zoster；hepatitis C；Tang herb tablet

10.3969/j.issn.1672-2779.2015.04.007

1672-2779（2015）-04-0014-04

蘇 玲 本文校對：蘇 玲

2015-01-13）

上海市中藥現代化專項“抗艾滋病中藥唐草片臨床療效再評價研究”（No：08DZ1971000）；上海市科技成果轉化和產業化項目（No：12DZ1970300）