淺談給藥方案設計

【摘要】　臨床給藥方案取決于藥效學（即藥物對機體的作用）和藥動學（即機體對藥物的處置）。根據藥物濃度的變化規律，以藥動學原理計算藥動學參數，設計個體化給藥方案。

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2015.03.188

作者單位：150000 哈爾濱，黑龍江省婦幼保健院

Introduction to Dosage Regimen Design

LI Lin , Maternal and child health hospital in Heilongjiang province, Haerbin 150000, China

[Abstract] The clinical dosage regimen depends on the pharmacodynamics, the role of drug on body, and the pharmacokinetics which means the drug disposition of body. According to the regularity of the drug concentration and using pharmacokinetic principles to calculate the pharmacokinetic parameters to design the individualized dosage regimen.

[Key words]　Dosage regimen, Individual difference, Group difference

目前藥理學和治療學等教科書中推薦的藥物劑量，大多是平均劑量，事實上只有少數安全、低毒的藥物按平均劑量給藥可以達到滿意療效，但多數藥物并非如此。給予同一劑量后，有一部分患者療效滿意，另外一些患者則因血藥濃度不足而療效不佳，或因血藥濃度過高而出現不良反應 [1]。一個理想的治療方案可以定義為維持藥物的血漿濃度在治療窗口之中，即使血藥濃度保持在有效治療水平上而不引起毒性反應。

1　個體差異與給藥方案設計

不同患者個體之間藥物的分布、代謝及排泄速率存在明顯的個體差異，它不僅存在于藥動學方面，也存在于藥效學中。產生個體差異的原因是多方面的，按重要程度排序依次為遺傳、疾病、年齡、合并用藥及各種環境因素等。

1.1　遺傳因素

遺傳因素可以解釋大部分個體差異的原因，近年來運用分子生物學技術，尤其是藥物基因組學的研究，逐漸可以解釋遺傳的變異對藥物代謝的影響，并可根據遺傳特點分析對藥物代謝的影響，達到預測個體藥物代謝的目的。

藥物基因組學是隨著人類基因組研究產生的新的學科，是基于藥物反應的多態性提出的，屬于遺傳藥理學范疇。藥物遺傳多態性表現為藥物代謝酶、藥物轉運體、藥物受體和藥物靶標的多態性等，這些多態性可能導致許多藥物治療中藥效和不良反應的個體差異。因此，藥物基因組學主要闡明藥物代謝、轉運和藥物靶分子的基因多態性與藥物作用之間的關系（療效和不良反應），研究基因變異、基因表達與藥物作用之間的相互關系，探討藥物作用的基因變化規律。

遺傳藥理學主要研究個體遺傳變異與藥物代謝之間的關系；遺傳多態現象是產生個體差異的重要基礎，如代謝缺陷的人群服用正常劑量的原形藥物后可發生不良反應。在藥物代謝方面比較明確的幾個遺傳多態現象，如氧化多態性、S-甲基多態性和乙酰化多態性。

氧化多態性指許多小分子親脂藥物在體內被細胞色素P450混合功能氧化酶系統所氧化。異喹胍是第一個被證明存在氧化作用方面遺傳多態現象的藥物，從而發現異喹胍羥化酶。美托洛爾、恩卡尼等也是這種酶的底物。

乙酰化多態性具有重要臨床意義，如慢乙酰化者服用異煙肼易致末梢神經病，故應調整異煙肼劑量或同時服用維生素B 6。

藥物代謝的遺傳多態現象之臨床意義依賴于有關底物或代謝物活性及其總消除途徑的重要程度。對那些藥物活性主要源于藥物本身、消除幾乎完全經由體內代謝的藥物而言，當在代謝較差者中應用時，應減少給藥劑量，否則會出現更為明顯持久的藥效，伴隨著更多的不良反應。可待因情形則相反，其鎮痛活性源于其在體內經異喹胍羥化酶（CYP2D6）作用轉化為嗎啡，因此，缺乏異喹胍羥化酶的受藥者，可待因不表現出鎮痛效應。

1.2　疾病

是藥物反應變異性的另一個原因。當患者患有腎功能損害或肝病、充血性心力衰竭、甲狀腺病、胃腸道病及其他一些疾病時，需對常規劑量作較大調整。調整劑量既為病變器官的直接損害所需要，也為伴隨疾病所致的激發損害所需要，如腎病患者可能發生藥物代謝功能的改變，而尿毒癥或肝病患者可能發生藥物血漿蛋白結合和組織結合情況的改變。年齡、體重及合并用藥在解釋變異性來源方面也有重要意義。性別對變異性影響較小。食物能減慢胃排空，特別是脂肪類食物，可降低某些藥物的吸收率。另外，食物是復雜的化學混合體，其中的每一種物質都可能與藥物發生相互作用，如四環素與牛奶同服，則四環素與鈣離子結合生成難溶性復合物，影響四環素的吸收，使其生物利用度降低。飲食也可影響藥物的代謝，高蛋白攝入可導致酶誘導，從而加速一些藥物的代謝；長期蛋白攝入不足，則使得藥物代謝減慢。吸煙煙草對肝藥酶的抑制作用可降低某些藥物療效和毒性，如地西泮、茶堿等。環境因素、地理位置也可影響藥物效應的變異性。許多環境污染物可刺激肝藥酶的合成 [2]。生活在城市和農村的患者對一些藥物的劑量需求有差異。時辰藥理學研究表明晝夜節律對藥物效應有影響，這些研究對癌癥的化療以及其他疾病的治療具有重要意義。

2　群體藥動學與給藥方案設計

群體藥動學是總結由個體構成的群體的藥動學，并建立患者的個體特征和藥動學參數之間相互關系的一門學科。也可以說，它是將經典的藥動學模型與群體統計模型結合起來，研究藥物在人體內的典型處置過程。群體藥動學研究的目的在于試圖解釋和探討藥物效應個體差異的原因（如年齡、體重等），為患者用藥方案個體化提供定量的依據。

例如要獲得一位患者的個體藥動學參數，就應按照經典的藥動學方法，完成一次個體藥動學試驗。一般需要取多個血樣，然后根據藥動學參數，調整給藥方案；如用群體藥動學方法，則只需要在治療初期取1個或少量幾個血樣，用群體藥動學程序估算個體藥動學參數。但是在群體研究過程中，可能僅在某些時間點上有動力學數據，或者只是在常規治療過程中所得數據 [3]。因此，得到的濃度一時間數據可能差異很大。但以下4種數據是必須考慮的：（1）穩態谷濃度，包括每例患者的劑量間隔及多個穩態濃度值；（2）平均穩態濃度及由其算得的濃度與清除率的關系；（3）口服給藥后任何時間的血藥濃度，欲使所有測定的時間點均能隨機化是困難的，可以把1個劑量劃分為n個相等或不等的時間，然后在每個病例的每個時間區取1個或多個樣本，但不必在同一間隔內；（4）靜脈或口服給藥后任何時間的血藥濃度。如果可同時測得靜脈及口服給藥后的數據，可算得分布體積、清除率及生物利用度的平均群體值。

為調整給藥方案，一般是根據群體的藥動學參數或常用劑量給予負荷劑量及維持劑量，在穩態后取血測定谷濃度，個別藥物需同時測定峰濃度然后根據個體的劑量-血藥濃度關系或患者個體的藥動學參數，設計合理的給藥方案。故血藥濃度監測是幫助實現個體化給藥的重要手段之一，給藥方案個體化則是提高臨床療效的重要保證。