二肽基肽酶IV抑制劑在2型糖尿病中治療的研究進(jìn)展*

黎健南 黃漢偉

2型糖尿病是一種復(fù)雜的慢性進(jìn)展性疾病，其發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)呈現(xiàn)出一種勢(shì)不可擋的增加趨勢(shì)。其中，大多數(shù)2型糖尿病患者需要藥物干預(yù)治療；而確定最適合降糖方案的是值得商榷的。在出現(xiàn)使用腸促胰島素療法前，傳統(tǒng)降糖藥（二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷二酮以及胰島素）的藥物副作用限制了它們的用途。DPP-4抑制劑作為新型降糖藥代表，其作用機(jī)制完全不同于目前市面上其他的降糖藥物，此類藥物通過(guò)減慢內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和糖依賴性胰島素釋放肽（GIP）的降解，從而提高和延長(zhǎng)內(nèi)源性腸促胰島素激素的作用，促進(jìn)β細(xì)胞釋放胰島素，抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素，使胰島素水平升高，已經(jīng)成為治療2型糖尿病的新方法。本文對(duì)DPP-4抑制劑的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和安全性進(jìn)行一個(gè)全面綜述。

1 DPP-4抑制劑：藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

5個(gè)上市的DPP-4抑制劑，也被稱為“列汀類（gliptins）”（西他列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀），是整體臨床療效和安全性相似的小分子化合物。DPP-4抑制劑以降低血漿DPP-4活性（70%～90%），而24 h持續(xù)地增加GLP -1的水平（1.5～4倍）。它們不通過(guò)血腦屏障，對(duì)中樞飽足感沒(méi)有直接影響，并與GLP-1受體激動(dòng)劑相比，并沒(méi)有改變胃排空[1]。雖然這些DPP-4抑制劑具有類似的作用方式，但它們可能在一些重要的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性不同。5種“列汀類”藥物的主要差異包括：效力，靶標(biāo)選擇性，口服生物利用度，半衰期，血漿蛋白結(jié)合率，活性或非活性代謝產(chǎn)物，排泄途徑，腎功能和肝功能不全的劑量調(diào)整，以及潛在的藥物間相互作用。

1.1 藥效學(xué)特性 關(guān)于藥物學(xué)特點(diǎn)，相關(guān)報(bào)道證明，利拉列汀與西格列汀、阿格列汀、沙格列汀、維格列汀比較，結(jié)果顯示利拉列汀是最高效力的DPP-4抑制（IC50值分別為：1、19、24、50 nM和62 nM）[2-4]。DPP-4抑制劑具有相對(duì)較短的半衰期，作用時(shí)間的長(zhǎng)短受到與蛋白結(jié)合強(qiáng)度以及受體可逆性的強(qiáng)烈影響。與對(duì)DPP-8和DPP-9作用相比，所有列汀類藥物表現(xiàn)出高度選擇性DPP-4酶，其效力為30到40 000倍[5-6]。然而，因?yàn)镈PP-8和DPP-9是負(fù)責(zé)T細(xì)胞激活而發(fā)揮免疫功能中起重要作用的蛋白酶，非選擇性DPP-4抑制劑可引起毒性（免疫功能紊亂，損害愈合，皮膚反應(yīng)，等等）[6]。

1.2 藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì) 在人類口服給藥后，所有的DPP-4抑制劑被很好地吸收且不受食物攝入影響，除利拉列汀口服生物利用度約為30%，其余范圍大約75%～87%[1]。列汀類之間的表觀分布容積范圍從70到918 L不等[7]。此外，DPP-4抑制劑的分布與蛋白結(jié)合率有關(guān)；列汀類一般不廣泛與血漿蛋白結(jié)合，除利拉利汀外，它具有最高的蛋白質(zhì)結(jié)合水平[8]。利拉列汀具有最長(zhǎng)的半衰期（120～184 h），阿格列汀（12.4～21.4 h）和西他列汀（8～14 h），而沙格列汀和維格列汀具有較短的半衰期（分別2.2～3.8 h和2～3 h）。利拉列汀因具有良好的組織分布，主要與蛋白質(zhì)結(jié)合，半衰期較長(zhǎng)，但不會(huì)導(dǎo)致藥物蓄積，因此1次/d。其他較長(zhǎng)半衰期的DPP-4抑制劑，如西格列汀、阿格列汀一般規(guī)定，1次/d。沙格列汀也是1次/d，由于活性代謝物（5-羥基沙格列汀）也是DPP-4抑制劑，其抑制活性作用是沙格列汀的1/2。而維格列汀由于較短的半衰期，需要2 次 /d[9]。

DPP-4抑制劑之間的代謝差別很大。西格列汀似乎并不進(jìn)行大量新陳代謝，維格列汀和沙格列汀廣泛在肝臟代謝。維格列汀代謝途徑較多，大部分藥物（55%）通過(guò)肝水解（氰基水解）滅活，主要代謝產(chǎn)物L(fēng)AYl51無(wú)藥理活性，很少一部分母體藥物由CYP450酶系統(tǒng)代謝；沙格列汀主要代謝的CYP3A4/5異構(gòu)體為活性代謝產(chǎn)物5-羥基沙格列汀，其抑制活性作用是母體的1/2[8，10-11]。根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)，沙格列汀及其主要代謝產(chǎn)物不是CYP亞型的抑制劑或誘導(dǎo)劑[8]。雖然用于與沙格列汀及其代謝物的藥物相互作用的可能性低時(shí)，但在共同給藥時(shí)，其藥動(dòng)學(xué)特征可與強(qiáng)CYP3A4/5誘導(dǎo)劑（如利福平）或抑制劑（如酮康唑）產(chǎn)生相互作用；在這些情況下，建議調(diào)整沙格列汀的劑量[11-12]。其他的DPP-4抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)特征表明藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)低[8]，這是特別有利年齡大于65歲的患者[12]。

幾乎所有的DPP-4抑制劑大部分（75%～87%）通過(guò)腎臟排泄，約有76%～87%原型藥物從尿液排除。與此相反，利拉列汀主要經(jīng)過(guò)膽汁排泄（90%）[2，7]，因此利拉列汀似乎對(duì)糖尿病腎病的患者更安全[6，11]。由此可見(jiàn)，當(dāng)出現(xiàn)腎功能損害時(shí)應(yīng)適當(dāng)減少主要經(jīng)過(guò)腎臟排泄的列汀類藥物；而出現(xiàn)輕度至中度肝損害，除外利拉列汀，其他無(wú)需調(diào)整劑量。

1.3 藥效學(xué)研究 一項(xiàng)包括43項(xiàng)研究針對(duì)DPP-4抑制劑的Mate分析[13]，Esposito等評(píng)估以2型糖尿病患者HbAlc達(dá)到7%為目標(biāo)值的不同DPP-4抑制劑的有效性，納入19 101例研究對(duì)象（10 467例接受維格列汀、西格列汀、沙格列汀或阿格列汀治療，8634人接受安慰劑或其他口服藥物），選取2005到2010年之間的所有研究結(jié)果發(fā)表；所有的研究都是平行，并且大多數(shù)研究是雙或三盲設(shè)計(jì)，研究時(shí)間為12～52周不等。該RCTs薈萃分析表明，使用“列汀類”處理預(yù)計(jì)HbAlc平均跌幅為0.5%～0.8% ，其中約40%的糖尿病患者在向HbAlc目標(biāo)值（7%）邁進(jìn)。與此同時(shí)，研究者觀察到DPP-4抑制劑對(duì)體重是中性的且低血糖發(fā)生率低。因此，筆者認(rèn)為DPP-4抑制劑可以在很好控制血糖的同時(shí)不增加體重，并可最大限度地防止低血糖的發(fā)生。

2 DPP-4抑制劑的安全性

在臨床研究中，DPP-4抑制劑一般具有良好的安全性和耐受性[14]。DPP-4抑制劑的不良反應(yīng)一般相對(duì)溫和，其中包括有胃腸道反應(yīng)、鼻咽炎、頭痛和尿路感染。本類藥物相關(guān)的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可能涉及到在免疫系統(tǒng)中扮演重要作用的DPP- 4，是一個(gè)T細(xì)胞共刺激分子[15-16]。“列汀類”上市后，新的不良事件相續(xù)報(bào)道，包括過(guò)敏反應(yīng)（血管性水腫，皮膚毒性，史蒂芬斯－強(qiáng)森綜合癥），以及感染的速率也增加。在巢式病例對(duì)照研究使用世界衛(wèi)生組織的藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)（VigiBase ），使用DPP-4抑制劑（西他列汀，沙格列汀和維格列汀）患者與其他降糖藥物使用者相比（特別是二甲雙胍），感染的自發(fā)報(bào)告（主要是上呼吸道感染）較高[17]。關(guān)于新上市“列汀類”藥物 （阿格列汀和利格列汀），使用后需警惕，因?yàn)榕R床對(duì)這兩種藥物接觸是有限的，仍需長(zhǎng)時(shí)間觀察。

2.1 胰腺及相關(guān)腫瘤安全性 一些臨床前研究表明，胰腺中胰高血糖素樣肽1受體（GLP1R ）慢性活化可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的增殖，并增加β細(xì)胞量[18-19]。然而，迄今為止，一直沒(méi)有從提示GLP-1R激動(dòng)劑或DPP-4抑制劑可以增加β細(xì)胞量的臨床試驗(yàn)證據(jù)。盡管這些藥物的增殖能力仍存在爭(zhēng)議，他們可能有助于胰腺炎的發(fā)展，從而增加患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。目前，非常有限的臨床數(shù)據(jù)直接評(píng)估這些潛在的好處和基于腸促胰島素治療的風(fēng)險(xiǎn)。然而，臨床前研究表明，腸促胰島素治療再生胰島β細(xì)胞的能力可能是有限的，但可能對(duì)2型糖尿病保留所有剩余的β細(xì)胞是有用[20]。此外，多數(shù)臨床前證據(jù)并不支持GLP-1R激動(dòng)劑或DPP4抑制劑可引起胰腺炎[21]。

關(guān)于其他腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，在臨床前毒理學(xué)研究表明，GLP-1的活化促進(jìn)了甲狀腺C細(xì)胞增生和甲狀腺髓樣癌的發(fā)展，但對(duì)人體的C-細(xì)胞的反應(yīng)是不確定的[22-23]。此外，還有在動(dòng)物模型的證據(jù)表明，DPP-4抑制與黑色素瘤、前列腺癌、卵巢癌神經(jīng)母細(xì)胞瘤和肺癌有關(guān)。在惡性腫瘤，DPP-4水平低下似乎與癌細(xì)胞傳播或轉(zhuǎn)移有關(guān)；DPP-4抑制的免疫調(diào)節(jié)作用或許能夠解析這些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[23]。到目前為止，盡管DPP-4抑制劑高度選擇DPP-4，不良事件的任何特征模式已經(jīng)與DPP-4抑制劑相關(guān)聯(lián)。因此，小心長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)DPP-4抑制劑的安全性是必需的。

2.2 心血管安全性 長(zhǎng)期以來(lái)，降糖藥物的心血管安全性一直備受關(guān)注。大量臨床前和臨床研究表明DPP-4抑制劑似乎具有心血管保護(hù)作用，保護(hù)機(jī)制可能是通過(guò)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）依賴性與其非血糖獨(dú)特的效果有關(guān)。事實(shí)上，DPP-4抑制劑可改善T2DM患者多種心血管危險(xiǎn)因素，其中包括：降低空腹血糖、餐后血糖、HbAlc；無(wú)體重增加風(fēng)險(xiǎn)；改善餐后（甚至空腹）高血脂；減少超敏C-反應(yīng)蛋白（hsCRP）；減少氧化應(yīng)激[24]。

Monami等[25]從“列汀類”藥物（阿格列汀、度格列汀、利拉列汀、沙格列汀、西格列汀和維格列汀）的70項(xiàng)臨床試驗(yàn)中提取數(shù)據(jù)，其中包括代謝控制結(jié)果和心血管事件數(shù)據(jù)，納入41 959名2型糖尿病患者，這些患者隨機(jī)服用DPP-4抑制劑，另一種治療糖尿病的藥物或安慰劑，隨訪時(shí)間平均為41.1周；在活性藥物比較試驗(yàn)中，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的降低與安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中觀察到的一致。這項(xiàng)薈萃分析表明，DPP-4抑制劑至少在短期和中期不增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能對(duì)于心血管事件具有保護(hù)作用。

2.3 腎臟安全性 高血糖可引起多元醇途徑激活、非酶糖化、蛋白激酶C激活以及己糖胺途徑激活，導(dǎo)致組織損傷，促進(jìn)糖尿病微血管病變發(fā)生，最終導(dǎo)致糖尿病腎病。DPP-4抑制劑通過(guò)減少GLP-1降解，降低血糖水平，阻斷此通路對(duì)糖尿病腎病的促進(jìn)作用。與此同時(shí)，新進(jìn)研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑可能具有降糖以外的腎臟保護(hù)作用。有研究探討DPP-4抑制劑（西格列汀）的療效，對(duì)2型糖尿病大鼠（Zucker糖尿病肥胖大鼠）進(jìn)行6周喂食西格列汀[10 mg/（kg·d）]，監(jiān)測(cè)血糖和血HbAlc水平，以及通過(guò)RT-PCR等技術(shù)測(cè)定腎臟mRNA和DPP-IV的蛋白質(zhì)含量及分布（GLP-1，GLP-1R，TNF-α，IL-1β，BAX，Bcl-2蛋白和Bid）觀察腎功能和損害[26]。研究發(fā)現(xiàn)，西他列汀治療可顯著降低血糖和糖化血紅蛋白水平（約22.5%及1.2%），同時(shí)改善腎小管間質(zhì)和腎小球病變。這可能與西他列汀降低DPP4、IL-1β和TNF-α水平，降低Bax/Bcl-2比值，而增加腎臟GLP-1水平、Bid蛋白質(zhì)水平和 TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞有關(guān)，提示西格列汀具有抗炎和抗細(xì)胞凋亡的重要作用。總之，西他列汀通過(guò)對(duì)上述分子表達(dá)水平的調(diào)節(jié)，可能具有預(yù)防糖尿病腎病發(fā)展的獨(dú)特作用。盡管如此，在2012年瑞典內(nèi)分泌學(xué)和糖尿病學(xué)會(huì)公布了糖尿病腎病患者的治療建議，提示一旦腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）低于60 mL/min，則降糖藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征可能會(huì)改變。專家組指出，除利格列汀外（主要經(jīng)膽道排除），所有DPP4抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)都會(huì)因腎功能受損而改變，僅西格列汀、沙格列汀和利格列汀可用于進(jìn)展期腎病患者，但目前經(jīng)驗(yàn)極其有限。

3 展望

DPP-4抑制劑是一個(gè)非常有前途且新穎的口服藥物，是用于治療2型糖尿病的新方法。其新穎性在于對(duì)α和β細(xì)胞功能起雙重調(diào)節(jié)作用，從而改善餐后胰島素、胰高血糖素的分泌模式。但由于這些藥上市時(shí)間短，評(píng)估血糖控制和保護(hù)β細(xì)胞量的可持續(xù)性的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)尚未公布；而且DPP-4抑制劑對(duì)免疫功能的干擾知之甚少，值得進(jìn)一步研究。另一個(gè)潛在的缺點(diǎn)是他們的安全性及耐受性數(shù)據(jù)不充足，因此，有必要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)DPP-4抑制劑的安全性。

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