糖尿病狀態血糖、胰島素的時間生物學特征的研究

武曉莉

糖尿病狀態血糖、胰島素的時間生物學特征的研究

武曉莉①

目前，針對糖尿病治療的主流思想仍是運動、飲食、藥物三駕馬車齊頭并進，通過控制血糖水平緩解代謝壓力。然而，隨著時間生物學研究的不斷深入，糖尿病的預防和治療又拓展出新的方向。運用時間生物學原理對糖尿病患者進行擇時運動指導以及擇時用藥治療已成為糖尿病預防及治療新的研究方向，本文通過從時間生物學研究現狀、血糖和胰島素生理及病理狀態下的晝夜節律變化、糖尿病的擇時治療等幾個方面展開論述。

糖尿病； 血糖； 胰島素； 時間生物學

糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是以高血糖為主要特征的慢性代謝性疾病[1]，主要由遺傳、環境和行為等多種因素所致。2011年，WHO在報告中指出全球糖尿病患者共計達3.46億。2013年，全世界共有3.82億名糖尿病患者，其中90%是2型糖尿病[2-3]，預期到2035年全世界患者將增加至5.92億名[4]。2010年3月世界糖尿病聯盟（IDF）的統計數據中顯示，中國地區糖尿病患者中成人患者達9240萬[5]。有統計顯示，2013年全球因糖尿病所造成的花費估計達5480億美元[6]。《中國衛生計年鑒》及國家衛生服務調查的數據顯示，從1993年到2004年，我國糖尿病的直接醫療費用增長速度達到19.90%，高于全國衛生總費用的年均增長速度，甚至超過我國同期的GDP數值。糖尿病的直接醫療費用在所有被調查的慢性疾病中位居第二[7-8]。糖尿病及其并發癥的康復治療消耗大量財力物力，給我國社會造成嚴重的經濟負擔。因此，探索經濟高效的預防和治療方法成為全國乃至全世界人們迫在眉睫的工作。

1 時間生物學研究現狀

以周期為特征，以一定時間間隔不斷重復的生命活動現象稱為生物節律。生物節律是人體及眾多哺乳動物內在的固有節律。其中，晝夜節律是機體最基本、最重要的生物節律。時間生物學則是一門以生物節律為基礎，研究生命活動的周期規律及其產生機制與應用的新興交叉性生命學科。

國外時間生物學領域的研究起步較早，早在19世紀70年代生物節律學就作為一門學科而存在。瑞士科學家漢斯·斯恩研究發現人體的心理、生理機能表現出生物節律性。到20世紀50年代，美國生物學家佛蘭斯·哈爾貝格（Franz Halberg）通過實驗發現血液中的白細胞計數表現出近似24 h的周期性變化規律，提出了近似晝夜節律（circadian rhythm）的概念。80年代后時間生物學領域得到了快速全面發展。有研究通過動物實驗驗證了大鼠下丘腦視交叉上核（SCN）對生物節律的中樞調控作用，即視交叉上核被破壞后，大鼠的節律性活動出現紊亂，但修復、重建該結構能夠重新建立正常的晝夜節律。目前，大量研究已經證實了近日鐘基因的轉錄及其后期的調控引起的分子振蕩是生物節律產生的重要原因。下丘腦視交叉上核（SCN）為節律的中樞振蕩器。在中樞振蕩器的調節下細胞產生周期性生化反應和基因活性表達[9]。90年代末，生物節律基因被克隆[10-11]。Buijs等學者證實了視網膜-下丘腦（SCN）束中抑制性遞質γ-氨基丁酸（GABA）的存在[12]；隨后，Liu等[13-14]研究發現GABA是控制SCN細胞相互同步的調節因子。

早在2000多年前，中國傳統醫學就融合了時間生物學概念，認為人體的內在節律與季節、節氣、時辰等時間節律周期密切相關，即所謂的“天人相應”。《素問》有云：“病在肝，愈于夏，甚于秋，秋不死，持于冬，起于春……”即指出肝病病情變化的時間節律性特點。“五運六氣”以及“陰陽學說”也是中醫從時間生物節律角度對人體與四時、日月、年及輪的關系做出的精辟論述[15]。同時，中醫還強調“因時制宜”和“因天時而調氣”的治療原則，在取血用藥方面總結出“子午流注”和“靈龜八法”的經驗方法。時間生物學在航空航天方面的研究也已開展多年。蘇洪余等[16]綜述了空間時間生物學的研究進展，為拓展時間生物學在空間領域的發展創造了條件。我國學者孫學川[17]在80年代將時間生物學引入體育領域，他明確了擇時體育療法的原則和意義，同時也對現代時間康復學進行了定義。孫學川[17]指出根據患者個體的生物節律特征，制定和實施體育療法，可加速機體康復進程，為現代時間康復學和擇時體育療法的進一步研究奠定了理論基礎。童建[18]也指出機體的代謝和功能都具有節律性變化，周期性振蕩才是生命的基本特征。徐軍等[19]通過對不同物種有關調控晝夜節律基因的轉錄因子的研究，進一步討論果蠅和人類生物鐘調節的共同分子機制。時間生物學在治療學方面已取得了很多重要臨床研究進展[20]，如睡眠調節，心血管病、糖尿病以及腫瘤的擇時藥物治療等。甚至，在此基礎上開拓了時間毒理學、時間衛生學、時間預防學等新領域。

2 血糖、胰島素生理狀態下的晝夜節律特征

生理狀態下，人體血糖水平在一定范圍內不斷波動，其波動具有周期節律性。下丘腦的視交叉上核（SCN）是生物節律的中樞起搏點，而起搏性信號物質來源于松果體分泌的褪黑素。陳樹春[21]在綜述中指出，人體胰島素生理水平和胰島素分泌存在晝夜節律。血糖濃度的不斷波動引起胰島素分泌水平的變化，使之呈脈沖式分泌，但20∶00胰島素敏感性要高于08∶00。對健康人體進行24 h動態血糖監測發現，血糖峰值在13∶00或14∶00，谷值為03∶00，呈現周期節律性。同時，通過試驗發現葡萄糖耐糖試驗也具有晝夜節律[22]。

大鼠是一種夜行動物，生理活動周期與人類相反。血壓和心率等基礎指標在在光期較低，暗期較高。于福生[23]在研究中指出，明、暗各12 h的環境條件下，健康大鼠在不進行攝食活動的明期血糖濃度穩定在一定水平。進入暗期后，由于食物的攝入，血糖濃度明顯增加，即顯現出明顯的晝低夜高的節律。劉曉平等[24]在實驗中證實了以上結論，并指出正常大鼠血糖峰值大約在18∶00，谷值在06∶00。Raquel等[25]進一步指出大鼠血糖值晝夜變動過程更接近余弦曲線，峰谷值分別在暗期中間和明期中間。也有學者對小鼠血糖節律進行研究：自然狀態下，小鼠血液內源性胰島素水平的變化也具有明顯的晝夜節律，節律周期中峰值相位在13∶00左右，谷值相位在00∶00。當然，動物的種系不同其血糖或胰島素濃度變化的節律也可能不同，但正常大鼠血糖和血清胰島素水平均呈晝夜節律性變化是肯定的。

3 血糖、胰島素病理狀態下晝夜節律的變化

糖尿病的發生，可導致血糖水平的異常波動，使其正常節律性遭到破壞，盡管血糖也存在明顯波動，但其波動無周期節律性[26]。有資料顯示，2型糖尿病患者胰島素的正常節律紊亂甚至消失，且其脈沖式分泌變得不規則[27]。Boden[28]通過高糖鉗夾試驗發現二型糖尿病患者一級親屬的胰島素分泌節律出現異常，胰島素敏感性8∶31最低，晚間19∶04最高，與正常人相反。同時，糖尿病患者血壓、心率等指標也出現晝夜節律特征的喪失[29-30]。

對正常大鼠及糖尿病大鼠血糖節律的比較研究發現：健康大鼠血糖存在晝夜節律，糖尿病疾病狀態下大鼠24 h血糖水平出現明顯波動，但各時間點的血糖值差異不具有顯著性，提示糖尿病大鼠血糖晝夜節律受到了破壞[26]。劉曉平等[24]經余弦法分析提示，糖尿病大鼠24 h血糖值雖有明顯變化，但變化無顯著性差異，提示糖尿病大鼠血糖無晝夜節律性。另有學者對小鼠血糖的晝夜節律進行研究發現，病理狀態下小鼠血糖水平顯著升高，峰谷值時間相位發生移動，且峰谷值差異不具有統計學意義[31]。正常組小鼠血糖呈現雙峰谷值，峰值出現在10 am和10 pm，糖尿病狀態下，峰值延遲至10 am和2 am；谷值由6 am和6 pm推至2 pm和6 am。

4 糖尿病的擇時治療

機體的生理功能表現為晝夜節律性變化，不同時刻對藥物的敏感性不同。按照生物周期性變化，以及藥物的生物利用度、血藥濃度代謝等情況設計臨床給藥方案，科學選擇最佳的給藥時間，可以更好地發揮藥物療效，減少不良反應，促使患者盡快康復。20世紀60年代國外學者就將擇時的概念運用到臨床治療中，該實驗依據腎上腺皮質激素分泌釋放的晝夜節律，改進強的松服用時間。研究結果顯示常規的強的松服用方法，即每日4次每次2.5 mg，較每日08∶00時服用10 mg的方式療效差，且副作用大。也有實驗指出，晚上服用糖皮質激素對腎上腺皮質激素的抑制作用是清晨用藥的2倍。於麗紅等[32]通過臨床研究推測甘精胰島素皮下注射后12～13 h存在峰值，利用藥物代謝規律以及血糖的生物節律，選擇18∶00注射甘精胰島素，可以在不增加胰島素用量的前提下，簡單方便地實現快速平穩降糖，減少血糖波動。許良銀等[33]在綜述中也指出，在不改變藥物劑量的情況下，一個變動周期的不同相位用藥，可能會對機體產生完全相反的作用。

目前，大量動物實驗證實以上觀點。付雪艷等[26]在玉液湯對大鼠糖尿病的時間治療學作用研究中指出，玉液湯治療糖尿病，效果明顯受時間因素影響。在大鼠正常血糖節律的谷值點，即06∶00時刻，療效要高于其他時刻，主要表現在降低血糖、血脂，提高胰島素和C肽含量等方面。因此，該研究依據生物節律科學選擇給藥時間可以明顯提高療效。馬孔琛等[31]在研究中指出相同劑量的胰島素在不同時刻對小鼠血糖作用強度不同，在04∶00-08∶00血糖降低50%左右，而在20∶00可使血糖降低70%。健康小鼠血糖的血糖出現雙峰值，分別是10 am和10 pm，雙谷值的時間為是6 am和6 pm。而在高血糖狀態下，小鼠峰值與谷值時間發生移位，出現明顯的節律紊亂。采用健脾降糖方治療小鼠糖尿病6 am較6 pm血糖的晝夜節律恢復得更為理想。曾曉玲[34]利用電針刺激治療大鼠糖尿病，餐前、餐后以及隨機治療組療效有顯著差異，其中餐后治療組血糖下降明顯。Monnier等[35]對200例非胰島素治療的T2DM患者進行跟蹤研究發現，白天血糖和胰島素濃度相對于其他時間點（8∶00 am、2∶00 pm、5∶00 pm）在11∶00 am左右最高，建議血糖監測在10∶00進行，監測結果可作為治療方案修改的依據。康世英等[36]對糖尿病患者進行針刺治療，發現依據胰島素分泌節律，在峰值時擇時治療組空腹血糖、餐后2 h血糖、24 h尿糖定量、糖化血紅蛋白等指標下降明顯，血糖的恢復程度與西藥組相近，但明顯優于不擇時針刺組及胰島素分泌低谷時針刺組。有試驗通過不同時間段運動對糖尿病患者病情影響的分析發現，不同時間段運動對糖化血紅蛋白影響效果差異不具有統計學意義，但是對血脂的影響具有顯著性，提出患者可根據自身情況自行選擇運動時段，若想達到調節血脂的目的建議選擇晚餐后[37]。張虹等[38]利用時間生物學原理指導社區糖尿病患者擇時運動、擇時飲食、擇時用藥、擇時監測血糖，康復效果顯著。因此，筆者認為該路徑能提高患者對糖尿病的認識，有效控制血糖，防止或延緩慢性并發癥發生，提高患者的生活質量。

總之，從時間生物學視角出發，依據DM的生物節律擇時用藥治療，可調整病理狀態下的節律紊亂，進而達到緩解病情、預防并發癥甚至疾病轉歸的理想效果。

5 總結與展望

機體血糖、胰島素水平的生理性波動呈現晝夜節律性變化，而在糖尿病病理狀態，兩者的動態調節遭到破壞，晝夜節律發生紊亂。然而，節律的改變并不意味著節律的消失。因此，順應人體的生物節律，結合藥物代謝動態，科學選擇最佳干預時間及藥物劑量，可最大限度發揮藥效，獲得理想的治療效果。然而，人體生物節律周期與藥物劑量、藥物代謝周期的完美結合，需要針對具體病情有的放矢地實施。目前，時間生物學在疾病治療方面的研究已逐步成熟，而對疾病預防和診斷方面研究甚少。如能及早預測機體病理狀態，可提前實施干預預防。因此，未來運用生物節律的變化來預測疾病的發生趨勢和診斷將成為新的研究方向。

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10.3969/j.issn.1674-4985.2015.29.044

2015-01-04） （本文編輯：歐麗）

①蘇州大學生物制造研究中心 江蘇 蘇州 215000

武曉莉