腦白質疏松癥及相關認知障礙的研究進展*

李倩 胡風云 趙路清

腦白質疏松癥（Leukoaraiosis，LA）是1987年由Hachinski等[1]提出的影像學術語，其特征是在CT（computerized tomographic）上呈低密度灶，在磁共振成像（magnetic resonance imaging ，MRI）的T2加權像（T2-weighted imaging，T2WI）及液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery ，FLAIR）呈現高信號，T1加權像（T1-weighted imaging，T1WI）上則呈等信號或稍低信號，彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）無明顯高信號[2]。經過20多年的研究發現，LA是一種很常見的腦小血管疾病[3]，在50歲以上的人群中發病率為40%~70%，在人群中的發病率為50%~100%[4]，獨立危險因素是年齡增長和高血壓[5-7]，其他危險因素還有糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、超敏C反應蛋白、抽煙、高脂血癥等[2，8]。近年來顱腦成像技術廣泛應用于臨床，提高了LA的診斷率，但LA的病理及發病機制仍有爭議。早期LA患者除原發病外可無臨床癥狀，隨著LA的進展，會逐漸出現認知功能障礙、下肢功能障礙、尿失禁、抑郁癥等臨床表現[4]，所以，如何能夠發現早期的白質損害并加以干預，從而延緩癡呆的進展，顯得尤為重要。本文將對LA的病理生理機制及相關認知障礙方面的研究進展進行回顧和展望。

1 LA的病理變化

LA提出早期就發現，病變白質會不均勻縮小、血管密度減低，基本的病理學改變為髓鞘蒼白化、血管周圍間隙增寬、膠質細胞增生、軸突脫失、室管膜細胞喪失[9]。目前比較公認LA是一種腦小血管疾病，無論是新出現的白質病變還是原有病灶擴大，均是一個循序漸進的過程[10]。對不同等級LA進行病理研究發現，病變的白質部位血管改變逐漸為：血管壁玻璃樣增厚和粥樣硬化（也稱作小血管病變）到脂透明膜病變（血管壁可見雜亂無章的巨噬細胞）再到纖維素樣壞死，在無癥狀的老年人，大多數血管管壁呈透明樣增厚的同心圓狀粥樣斑塊形成[8]。然而，LA是否與大血管粥樣硬化有關仍存在爭議[7，11]。此外，LA也被認為是散在的淀粉樣腦血管?。–ongophilic amyloid angiopathy，CAA）的一種特點，因為小穿支動脈周圍淀粉沉積比動脈硬化的部位多見[8-9]。

2 LA的發病機制

有關LA的發病機制尚不完全清楚且爭議較多，主要學說有以下幾個。

2.1 缺血低灌注 腦室周圍深部白質由穿支動脈供血，所以當大腦缺血或低灌注時很容易出現缺血改變。普遍認為，與小動脈急性閉塞引起的腔隙性梗死相比，LA為大腦白質慢性缺血導致的不完全性梗死[12]，病變的白質部位存在腦血流量（cerebral blood flow，CBF）和血管活動性（cerebrovascular reactivity ，CVR）降低[13-14]。從分子病理學角度，LA部位存在免疫反應性低氧誘導因子1α（hypoxia-inducible factor-1α， HIF-1α）和HIF-2α升高及基質金屬蛋白酶-7（ matrix metalloproteinase-7，MMP7）的表達[15]，HIFs持續表達可反映腦組織低灌注[16]。然而，有爭議的是分不清腦血流量降低是LA腦組織損傷的原因還是結果[8]。

2.2 血腦屏障完整性的破壞 血腦屏障完整性被破壞，引起血漿內物質如蛋白質、細胞因子等外滲到腦實質并引起細胞外基質水縮合反應增加，最終導致血管源性腦水腫和有害物質釋放[2]。在LA患者的白質及腦脊液中發現外滲血漿蛋白的數量及比例與LA程度相關，這提示血漿成分可能是通過血腦屏障滲透到白質中的[8]。在輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment ，MCI）患者腦脊液中也發現存在τ蛋白、炎性介質、C-反應蛋白等物質，并且它們和認知功能障礙的嚴重性呈正相關。利用動態對比增強MRI對白蛋白進行標記也發現，廣泛腦白質損害伴有血腦屏障的破壞[17]。

2.3 內皮損傷 內皮損傷學說或許可將缺血低灌注理論和血腦屏障破壞理論聯系起來。損傷的內皮可導致血漿蛋白滲透到血管壁，使血管壁腫脹進而出現玻璃樣變和纖維化、管壁增厚、管腔狹窄、血流速度減慢，最終導致由這些血管供血的腦組織局部缺血。同時，血管內皮損傷可進一步導致血腦屏障的破壞，使正常情況下不能透過血腦屏障的血漿成分進入細胞間隙和腦實質，損傷神經元和神經膠質細胞。所以，有學者認為腦白質病變的機制可能是慢性缺血、血管和血腦屏障破壞，或者是這兩種機制共同作用的結果，內皮功能紊亂可能是小血管缺血發展過程中的第一步[18]。但也有學者提出，內皮損傷亦可出現在其他腦血管疾病，不大可能是該疾病的獨特過程[19]。

2.4 炎癥和免疫反應 最近的研究提出炎癥反應和免疫機制在白質損傷包括慢性腦供血不足中起重要作用，LA是中樞神經系統的炎癥反應。研究發現，血清白介素-6（IL-6）水平與腦室周圍以及深部白質高信號評分顯著相關，除IL-6外，其他炎性介質還有腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1等[17]。炎性因子的產生可導致局部灌注不足，腦小血管的缺血缺氧炎性反應會導致認知功能障礙的發生，并且加速其進展，其中CD73水平增高起重要作用，它通過激活神經膠質細胞，釋放炎癥介質如IL-1β、IL-6、TNF-α[20]。近期的基因學研究也支持炎癥反應和免疫應答機制的存在，同時提到LA的遺傳可能性為55%-80%[4]。但是，炎癥和免疫反應機制發生的具體過程目前仍不清楚，更缺乏相應的數據資料。

3 LA相關認知障礙

腦白質主要起纖維聯系作用，將皮質與皮質下灰質連接起來，構成完整的功能系統，白質病變可導致各功能區之間的纖維聯系中斷，引起相應的功能障礙。LA在前期常無臨床癥狀，隨著時間的推移逐漸出現認知障礙、步態障礙及跌倒、尿失禁、情緒障礙等，嚴重的白質病變可導致姿態異常、上運動神經元癥狀等[18-21]，其中對認知功能的損害主要表現為信息加工處理速度和執行功能的減退[22-23]。近年來，輕度白質病變和MCI也成為研究的熱點，已有充分的證據證明，早期發現和干預LA，能夠控制甚至阻止白質病變的進展[21]。

3.1 LA相關認知障礙的形成機制 大腦深部白質束廣泛性損害可引起皮質-皮質或皮質-皮質下信息傳導的中斷，從而造成全腦認知功能下降[3]，其中額葉和枕葉白質損害多引起執行功能、視空間能力和記憶力下降，頂葉白質損害的體積與定向力障礙和語言障礙有關[17]。然而，相對于大腦其他部位，LA對額葉的損害可能更嚴重，其中前額葉皮質（prefrontal cortex，PFC）在認知功能調節過程中起到重要作用[24]。PFC背部參與工作記憶及情景記的形成，同時與PFC及其他腦區之間存在大量纖維連接，白質損害所導致的纖維中斷最終引起執行能力和記憶力的下降。此外，大腦額葉-紋狀體環路的破壞也可造成認知功能障礙，傳入紋狀體的大部分纖維來自PFC，并且在腦室周圍白質及大腦深部白質區域走行很寬，這些纖維的破壞主要引起記憶力減退及信息加工傳遞速度減慢，其中尾狀核萎縮會導致執行能力下降。

最近的研究發現，嚴重白質損害的患者通常會有較嚴重的皮質萎縮，額顳葉皮質變薄與認知功能下降有關。Anil等[25]采用圖表理論（Graph theory）構建了皮質的形態，可以評估皮質萎縮的程度，同時獲取了腦區之間聯系的網絡結構，可得知不同腦區之間的關系。他們發現白質損害越嚴重，額顳部皮質厚度相對越薄，其病理生理學機制尚不清楚，相比而言，旁中央區的皮質厚度反而相對增厚，可能是對WMH造成的損害的一種代償機制。同時他們發現胼胝體、內囊、放射冠、丘腦后放射、上縱束和外囊區域的白質損害程度與額顳部的皮質厚度呈負相關。

3.2 神經影像學的發展 目前各種磁共振成像技術已經用于對LA的研究，DWI及DTI對大腦超微結構的損害較為敏感，可對LA進行量化[3]，DTI可通過纖維示蹤技術來重建大腦神經纖維束的走行，是活體顯示神經纖維束軌跡唯一的方法。用DTI對LA患者的白質纖維重建發現，病變白質區域存在大量神經纖維束的中斷，與正常腦組織比，LA區域的平均彌散率（mean diffusivity，MD）相對較高、彌散各項異性（fractional anisotropy，FA）降低[26]。Dini等[27]已經利用DTI重建了與額葉聯系的六個白質纖維束，即上縱束、鉤狀束、額橋束、額枕下束、胼胝體膝部、弓狀束，Zemmoura等[28]首次結合核磁示蹤技術、激光掃描、FIBRASCAN（一種三維重建軟件）對大腦白質纖維進行了解剖。隨著對LA的認識更深入，LA引起MCI也逐漸引起國內外的重視，國內學者Sun等[29]首次對MCI病變特點的研究發現，MCI患者在DTI上也會出現白質束FA及MD的改變，可見輕度LA也會導致神經纖維微觀結構的損害，如大腦半球之間、邊緣系統、額葉的白質束等，同時發現，受損害的部位多在與額葉聯系的纖維。此外，磁共振波譜成像（Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS）可無創性檢測活體組織內化學物質的動態變化及代謝的改變，也用于LA的研究[30]，功能磁共振成像（Functional MR Imaging，fMRI）對研究運動功能傳導時大腦的生理學變化及神經系統疾病如腦卒中、CADASIAL等的病理生理改變有重要意義[3]。

4 總結

LA是一種很常見的腦小血管疾病，也是老年MCI的主要原因。LA概念的提出距今已有二十多年，這期間有諸多爭議及富有成果的研究，在最近十余年中，一些爭議已經有了結果，例如：LA的基本病理學改變已較明確，與認知功能的關系已經被證實，然而，其發病機制仍不十分清楚，但新的理論的不斷提出，如內皮損傷學說、炎癥與免疫反應機制等，使得對LA的認識更加完善。與此同時，一些新的問題也逐漸引起重視，如為什么LA會同時出現在其他神經系統疾?。ㄅ两鹕　⒍喟l性硬化等）？老年和青年起病的LA發病機制是否相同？除了控制危險因素有沒有更好地早期干預措施？這些問題的發現為將來的進一步研究提供了方向。

綜上所述，LA遠不是一個偶然無害的老齡化的結果，仍需要更進一步的研究來完善對它的認識，并且在臨床工作中如何能夠提高廣大患者重視并做好預防措施，依然任重而道遠。

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