替莫唑胺同步放療治療非小細胞肺癌腦轉移瘤40例臨床觀察

宋志雨

替莫唑胺同步放療治療非小細胞肺癌腦轉移瘤40例臨床觀察

宋志雨

目的 觀察替莫唑胺同步放療治療非小細胞肺癌腦轉移瘤的療效、生存時間及不良反應。方.40例行全腦放療的腦轉移瘤患者.3個以上腦轉移瘤, 行全腦對穿2野照射, D.4 000c Gy.2 Gy/次, 分20次.4周完成。單發腦轉移瘤予CT模擬定位, 三維適形放療, 腫瘤縮野加量至55 Gy左右；放療第1天給藥, 替莫唑胺每天75 mg/m2, 分2次口服, 連用5 d, 最多連續服用6個周期。參照RECIST1.0版的標準評價腫瘤近期治療效果, 按照美國國立癌癥研究所通用毒性標準NCI-CTC3.0版每周期評價不良反應, 分為0～4級。結果 治療有效率為87.5%(35/40).1、2年生存率和中位生存時間分別為51.9%、41.1%和17.90個月, 主要不良反應為骨髓抑制、胃腸反應和頭痛, 大部分患者均能耐受。結論 替莫唑胺同步放療治療非小細胞肺癌腦轉移療效較滿意, 不良反應可耐受。

非小細胞肺癌；腦轉移瘤；全腦放療；替莫唑胺

肺癌發病率近年已躍居惡性腫瘤的第一位, 約75%～80%為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)［1］, 其中10%～20%發生腦轉移, 常為多發轉移, 腦轉移后中位生存時間為2～4個月［2］。目前, 非小細胞肺癌腦轉移的治療仍以姑息性治療為主［3］。全腦放療是其標準治療方式［4］。隨著新型細胞毒藥物研發及對血腦屏障研究方面的進展, 化療在腦轉移瘤治療中也顯示出較好療效［5,6］, 替莫唑胺是新型的第二代烷化劑, 系咪唑四嗪類衍生物, 其能通過血腦屏障, 腦脊液藥物濃度高, 在原發腦腫瘤中應用廣泛, 近年學者逐漸關注其對非小細胞肺癌腦轉移瘤的療效, 本研究選取本科收治的替莫唑胺同步全腦放療治療的非小細胞肺癌腦轉移瘤患者臨床資料, 進行回顧性分析, 觀察其臨床效果及不良反應,現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集漯河市中心醫院腫瘤放療科2010年3月～2012年3月收治的經病理學確診的非小細胞肺癌患者40例, 均經顱腦增強MRI或CT證實伴腦轉移, 其中男25例, 女15例；年齡＜70歲, 中位年齡(62.5±6.6)歲；病理類型：鱗癌20例, 腺癌17例, 大細胞未分化癌3例；按國際抗癌聯盟(UICC)1997年TNM 分期標準, 進行分期, 均為Ⅳ期、無嚴重心肺疾病、血常規正常、肝腎功能無明顯異常,預計生存期≥3個月；至少有一個顱外可測量或可評價病灶；ECOG功能狀態評分＜2分；骨髓、心、肝、腎等重要器官功能正常；全組共有19例合并腦外其他部位轉移, 其中合并骨轉移10例, 合并肝轉移4例, 合并肺內和縱隔轉移3例,合并腎上腺轉移1例, 合并腹膜后淋巴結轉移1例。腦轉移的主要臨床癥狀：頭痛29例, 惡心嘔吐22例, 精神癥狀7例,癲癇3例, 多數患者合并有2個或2個以上癥狀；患者簽署放化療知情同意書。

1.2 方法 采用熱解塑料面罩進行體位固定, 直線加速器放療, 選用X射線, 能量6 MV.3個以上腦轉移瘤, 行全腦對穿2野照射, D.4000c Gy.2 Gy/次, 分20次.4周完成。單發腦轉移瘤予CT模擬定位, 三維適形放療, 全腦照射40 Gy后腫瘤局部縮野加量至55 Gy左右；放療第1天給藥, TMZ(國產商品名：蒂清, 天士力藥業生產)每天75 mg/m2, 分2次口服, 連用5 d, 連續服用6個周期。期間若出現骨髓抑制, 予粒細胞刺激因子升白細胞治療；常規使用甘露醇、地塞米松減輕急性放射性腦水腫, 應用護胃、止吐、保肝等治療；出現繼發性癲癇的患者予抗癲癇治療, 治療期間每周查血常規1～2次, 每2周查肝腎功能1次。治療過程中患者若病變進展,則停止使用替莫唑胺。

1.3 評價標準

1.3.1 客觀療效評價 以治療開始前4周內的顱腦增強MRI/CT檢查作為基線標準, 治療結束后4周復查頭顱MRI以評價近期療效。1～2個月后再行顱腦增強MRI進行評價,此后每3個月復查頭顱增強MRI；參照RECIST1.0版的標準評價腫瘤近期治療效果, 分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD), 以CR+PR計算有效率(RR)。自放療之日起計算生存時間。

1.3.2 不良反應的評價標準 按照美國國立癌癥研究所通用毒性標準NCI-CTC3.0版每周期評價不良反應, 分為0～4級。

1.3.3 隨訪 采用門診復查、電話進行.1年內每2～3個月隨訪1次.1年后6個月隨訪1次。

2 結果

2.1 近期療效評價 全部40例患者均完成既定的放化療方案, 均可評價近期療效。以顱腦MRI影像學為標準, 其中C.10例, P.25例, S.3例, P.2例。所有患者顱內病灶治療有效率為87.5%(35/40)。

2.2 生存情況 隨訪至2013年2月.40例患者均獲隨訪,隨訪時間4.0～13.2個月, 中位隨訪8.6個月, 隨訪率100%。觀察到患者的1、2年生存率和中位生存時間分別為51.9%、41.1%和17.90個月。

2.3 不良反應發生情況 患者治療中的不良反應包括：消化道反應、骨髓抑制、頭痛等；經對癥治療后均完成治療；消化道反應發生率52.5% (21/40)；骨髓抑制方面, 主要表現為中心粒細胞減少、血紅蛋白減少、血小板下降,Ⅱ～Ⅲ度發生率12.5%(5/40)。頭痛發生率10.0%(4/40)。

3 討論

非小細胞肺癌一旦發生腦轉移, 臨床上已屬Ⅳ期, 部分患者可出現腦水腫, 形成腦疝死亡。治療腦轉移瘤的方法以全腦放療為主, 單個腦轉移瘤可通過手術切除, 其中占大部分的多發腦轉移瘤仍需全腦放療, 放療后僅能提高生存至4～6個月。近年, 化療在腦轉移瘤治療中也顯示治療價值。因此, 對于非小細胞肺癌腦轉移的患者有必要聯合化療, 以期提高患者的生存期和生存質量。

由于血腦屏障的存在以及生存期較短, 全身用化療藥不能以足夠的濃度到達腦轉移灶, 且大部分對化療藥物有抵抗性, 針對Ⅳ期非小細胞肺癌化療藥物的臨床試驗, 并沒有把肺癌腦轉移瘤患者納入在內, 致使其發展相對緩慢。近年研究發現化療藥物可以部分進入肺癌腦轉移患者被破壞的血腦屏障［7］, 其中研究較多的藥物是替莫唑胺, 替莫唑胺是DTIC的一種衍生物, 是新型的口服化療藥, 口服利用度好, 可有效突破血腦屏障, 在腦組織中迅速達到有效濃度, 且替莫唑胺的毒性蓄積對骨髓抑制影響較小, 研究顯示, 治療過程中不到5%的患者會出現骨髓抑制, 因此在治療過程中不需推遲治療時間及調整用藥劑量［8］。

國外一項Ⅱ期臨床研究中, 選取50例非小細胞肺癌腦轉移患者, 采用替莫唑胺聯合順鉑化療序貫全腦放療, 結果顯示ORR為16%, TTP和OS分別為2.3個月和5.0個月。而另外兩項關于TMZ同期放化療的Ⅱ期臨床研究顯示, ORR達到了45.0%～57.6%, OS更是達到了12～13個月。顯示出替莫唑胺對于腦轉移瘤的良好療效。本研究中, 自2010年3月開始用替莫唑胺聯合全腦放療治療40例非小細胞肺癌腦轉移瘤患者, 基于其具有放射增敏、腦脊液濃度高的特點, 結果顯示, 患者顱內病灶治療有效率為87.5%(35/40.1、2年生存率和中位生存時間分別為51.9%、41.1%和17.90個月, 與相關報道相似［9］。不良反應方面：消化道反應發生率52.5% (21/40)；骨髓抑制方面, 主要表現為中心粒細胞減少、血紅蛋白減少、血小板下降, Ⅱ～Ⅲ度發生率12.5%(5/40)；頭痛發生率10%(4/40)；頭痛考慮與急性放射性腦水腫有關, 給予甘露醇應用后癥狀緩解。

綜上所述, 替莫唑胺聯合全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉移瘤患者, 近期療效滿意, 骨髓抑制、及胃腸道反應發生率低, 臨床可耐受, 治療的依從性好, 可作為非小細胞肺癌腦轉移瘤治療新的選擇之一, 但本研究不足之處在于, 觀察例數有限, 樣本量不大, 其遠期療效和晚期并發癥仍需進一步觀察。

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10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.06.114

2014-11-18］

462000 漯河市中心醫院腫瘤放療科