腦遠程缺血處理臨床研究進展*

王嬌 孫立元

大部分腦損傷是由可逆性的缺血性損傷（ischemic injury）發展為不可逆的梗死（infarct）或壞死（necortic）的過程[1]，在這個過程中缺血性再灌注損傷（ischemic reperfusion injury，IRI）是治療缺血性疾病的關鍵，同時決定了心血管手術和器官移植術的治療效果和預后[2-3]。由于外源性治療措施對IRI的臨床治療效果不理想，內源性治療措施成為了目前的研究熱點。遠程缺血處理（remote ischemic conditioning，RIC）是指在遠端動脈（比如股動脈）上多次進行短暫性、非損傷性缺血處理，激發機體內源性保護機制，對IRI（比如缺血性腦卒中）產生保護作用，在損傷性的缺血發生之前進行處理即為遠程缺血預處理（remote ischemic preconditioning， RIPreC），損傷性缺血進行時的處理稱為遠程缺血時處理（remote ischemic proconditioning，RIProC），損傷性缺血之后進行的處理即為遠程缺血后處 理（remote ischemic postconditioning， RIPostC）。 由于RIC的無創性和經濟實用性，近幾年的臨床研究也日益廣泛。文章就近年來RIC在缺血性腦血管疾病的臨床研究作一綜述。

1 概念的演變

預處理（preconditioning，PreC）是指在嚴重的損傷發生之前進行一個短暫的，非致死性的處理，使得機體對損傷產生一定的耐受，進而對嚴重的損傷產生保護作用，這種處理方式分為缺血缺氧性，藥物性，低溫低氧性等。其中，缺血預處理（ischemic preconditioning， IPreC）的內源性保護作用于1986年首次被驗證，Murry等[4]在40 min心肌缺血前給予4個循環5 min缺血與5 min再灌注（即4cycles-5 min ischemia/5 min reperfusion），結果顯示，IPreC組梗死面積（7.3%）明顯低于缺血對照組（29.4%）。隨著研究的深入，1990由Kitagawa等[5]對雙側頸動脈進行短暫性2 min缺血預處理，發現短暫性IPreC對1 d/2 d后的致死性缺血損傷具有保護作用，首次在動物模型中驗證IPreC的內源性神經保護作用。

后處理（postconditioning， PostC）是指嚴重損傷之后進行的處理方式，其處理方式和PreC相似，其中以心肌缺血性后處理（ischemic postconditioning，IPostC）研究最多，逐漸發展為腦IPostC的研究。 2006年缺血后處理（ischemic postconditioning， IPostC）的神經保護作用首次被驗證，Zhao等[6]在大腦中動脈永久閉塞合并15、30、60 min雙側頸動脈閉塞模型中，對雙側頸動脈進行IPostC（3cycles-10 s ischemia/30 s reperfusion），結果顯示，相對于對照組，不同缺血時間的IPostC組減少腦梗死面積分別為80%，51%，17%。首次驗證在動物模型中IPostC對缺血性腦損傷具有神經保護作用。

但是，經典的缺血預后處理都是在缺血器官附近的重要動脈上進行，比如心肺換流術術前在附近大動脈上進行多次短暫性的夾閉/放開的IPreC，如果疾病發生在血管內或者介入術中IPC操作就會存在局限性和危險性[7]。因此研究學者將短暫性缺血處理位置調整為遠端動脈（比如四肢動脈）。目前，具有安全性、無創性、簡單性和經濟性的RIPC成為缺血性處理方式實現臨床轉化的重要橋梁。隨著研究的深入，2004年逐漸證明RIPreC對缺血性腦血管疾病具有神經保護作用[8-9]。2009年Ren等[10]通過建立大鼠局部腦缺血模型，再灌注后對股動脈進行3個循環15 min缺血/15 min再灌注，首次驗證了RIPostC在動物模型中對局部腦缺血具有神經保護作用。

為了證明RIC的可行性和廣泛性，臨床研究也逐步展開[11-14]。基于基礎研究，聯合處理的神經保護作用尚存爭議[15-16]。

2 RIPreC的臨床研究

臨床研究中，RIPC主要是通過血壓袖帶在（雙側或單側）肢體上充氣加壓來實現對遠端動脈的短暫性非損傷性缺血，血壓以摸不到末端動脈搏動為準，一般進行2~5個循環，每個循環缺血和再灌注的時間相同，約為5~15 min。。

短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack， TIA）是由于短暫性腦供血不足引發的短暫的，可逆的神經功能障礙。IPreC是通過非損傷性缺血，激發機體產生缺血耐受。因此臨床TIA與IPreC作用原理相似。2000年Moncayo等[17]對2490名臨床腦梗死患者進行調查研究顯示，相對于無TIA發作史的患者，有TIA發作史的腦梗患者具有更好的臨床表現和更少的意識障礙，治療效果和預后也更好，同時得出TIA發作的時間以10-20min的預后最佳。因此IPreC對于不能耐受手術的患者以及腦卒中的防治以及其他疾病均具有很高的臨床研究價值。

為了驗證RIPC在臨床試驗中的可行性，2014年有研究對20位蛛網膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage ，aSAH）患者進行了RIC的Ⅰ期臨床試驗，探索RIPC的可行性和安全性，結果證明RIPC對aSAH延遲性損傷具有臨床應用價值，同時RIPC的處理方式可以被患者耐受，同樣未引起任何損傷，為下一步臨床試驗提供了依據[18]。

預防是對抗卒中的關鍵，雖然卒中具有不可預見性，但是對于高危人群，RIPreC除了作為一種有效的治療方法，亦可作為卒中患者的預防保健訓練，提高患者對卒中損傷的耐受性，進而降低卒中的發病率、死亡率和致殘率。2011年蔣[19]對30例有腦梗死常見早期征兆的患者采用RIPreC訓練。患者取平臥位或半坐位，雙上肢與上臟處于同一平面，將腦心健袖帶纏繞于訓練者的上臂上端，設置血壓至160~180 mm Hg，缺血再灌注的時間設置為5 min，進行5個循環，每天1次，6個月為一療程。結果顯示，治療1個療程后進行全面查體評估治療效果，預測腦血管疾病發作的可能性，結果顯示30例患者全面有效。2014年仲忠等[20]通過對40例具有缺血性腦血管疾病風險的患者進行RIPreC訓練，同樣驗證了RIPreC預防卒中發生的可行性。

2013年Gonzalez等[21]對蛛網膜下腔出血的患者進行RIPreC處理，觀察患者血流動力學及代謝改變，結果顯示，RIPreC確實具有損傷后改善血管內皮功能的保護作用。2015年Zarbock等[22]總結探索RIPreC對于圍手術期的患者是一種全新的，簡易的預防和治療器官損傷的治療方法，但是RIPre的臨床治療效果和減少IRI損傷的機制需要進一步研究，并且需要更多的臨床試驗來證明RIPre的穩定性和安全性。

3 RIPostC的臨床研究

雖然在不同疾病和器官中RIPostC的臨床研究較多，但是，RIPostC的保護作用尚存爭議。在心血管疾病中，2013年，Carrasco-Chinchilla等[23]通過對232名皮冠狀動脈介入治療心肌梗塞患者行RIPostC，結果顯示，RIPostC沒有減少心肌梗塞帶來的損傷。然而，2014年北京大學第三醫院心內科王等[24]對46例直接經皮冠狀動脈介入治療的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，于術后即刻對左下肢進行3個循環RIPostC，結果顯示，遠程缺血后處理可改善急性STEMI患者直接PCI術后心肌組織灌注水平，減輕缺血再灌注損傷。可能因為研究方法和樣本量的差異，使RIPostC的保護作用存在一些爭議，但是大部分研究學者均已證明RIPostC保護作用具有廣泛性[25-26]。

然而，RIPostC在腦血管疾病的臨床研究較少。2012年王等[27]對急性缺血性腦損傷的患者行RIPostC（3cycles-5 min ischemia/5 min reperfusion），結果顯示，RIPostC對急性腦梗死患者神經功能改善起到一定的促進作用。2013年，吳等[28]對60名健康志愿者行RIPostC，結果顯示，RIPostC增加椎動脈血流。

4 展望

RIC的內源性神經保護作用已被證明，因此增加RIPC的臨床研究，可以為神經系統內源性治療方法提供新的思路。由于腦血管疾病的不可預見性和RIPostC治療時間窗的局限性，目前臨床研究尚少。RIPreC與RIPostC保護機制存在相似性，尤其是RIPreC在各個器官的臨床研究中探索廣泛，因此，RIPostC可以一定程度上借鑒RIPreC的研究，但是，心臟與大腦的缺血耐受時間存在較大差異，所以，在心臟疾病中的應用是否適應于大腦尚存有疑問。同時由于腦卒中的病因和病理生理過程的復雜，聯合外源性等其他神經保護方式是否具有更加好的治療效果目前還未可知。因此，要確定RIC尤其是RIPostC的穩定性神經保護作用需要更多的臨床數據證明。

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