白細胞介素-4基因多態性與糖尿病的相關研究進展*

丁云飛孫曙光劉肖梅

白細胞介素-4基因多態性與糖尿病的相關研究進展*

丁云飛①孫曙光①劉肖梅①

糖尿病是慢性高血糖為特征的代謝性疾病。隨著人民生活水平的提高、人口老化，發病率呈逐漸升高的流行趨勢。糖尿病發病機制到目前仍不十分明確，糖尿病發病機制是現在的熱點話題。白細胞介素-4（IL-4）（10 kb）位于染色體5q31.1上，有4個多態性的等位基因，它們具有很強的連鎖不平衡。本文就白細胞介素-4（IL-4）基因多態性與1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病并發癥的相關性進展展開論述。

白細胞介素-4（IL-4）； 基因多態性； 糖尿病

基因多態性（polymorphism）是指在一個生物群體中，同時和經常存在兩種或多種不連續的變異型或基因型或等位基因，亦稱遺傳多態性或基因多態性。從本質上來講，多態性的產生在于基因水平上的變異，一般發生在基因序列中不編碼蛋白的區域和沒有重要調節功能的區域。白細胞介素-4基因（10kb）位于染色體5q31.1上，有4個多態性的等位基因，它們具有很強的連鎖不平衡，白細胞介素-4主要是由活化的T 細胞、單核細胞分泌，肥大細胞和嗜堿性粒細胞也可合成分泌，生物學效應是通過與其受體結合來介導的[1]。糖尿病時長期存在的高血糖，如果得不到有效治療，會導致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經的慢性損害、功能障礙。糖尿病是一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，他已經成為繼腫瘤、心血管病變之后第三大嚴重威脅人類健康的慢性疾病。有學者預計到2025年，全球將有3億糖尿病患者[2]，屆時中國將會有4000萬的糖尿病患者[3]。按照WHO糖尿病專家委員會提出的病因學分類標準，糖尿病分為：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病、其他特殊類型糖尿病。在臨床上以2型糖尿病和1型糖尿病為多，其中1型糖尿病是由于機體不能產生足夠的胰島素而引起的，這種形式之前通常被稱為“胰島素依賴型糖尿病（IDDM）”或“青少年糖尿病”，而2型糖尿病在起初是由于胰島素抵抗，而后伴有胰島素分泌不足，此種形式之前被稱為“非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM）”或“成人型糖尿病”。隨著人民生活水平的提高，糖尿病的發病率有升高趨勢，這也是糖尿病為什么在在大部分民眾中通常被稱為“富貴病”的原因之一，因而人們越來越關注糖尿病的治療和預防，許多問題都亟待解決。作為從事糖尿病治療工作的醫療工作者，迫切希望查明糖尿病的發病機制，從而找到更加有效、合理的治療方案。其實糖尿病本身不可怕，但是糖尿病并發癥就是有高致殘率，甚至可危及生命，由此給家庭和社會帶來的經濟壓力是巨大的。糖尿病并發癥的病理原因實際都是使靶器官的血管發生粥樣硬化病變，其中腎、眼、足是以微小血管病變為主，腦、心臟病變則是以中血管為主，但其病理基礎都是動脈粥樣硬化。而導致動脈硬化的直接原因不在于血糖的高低，而在于血脂的多少，尤其是高密度脂蛋白（HDL）的多少和氧化的低密度脂蛋白（Ox-LDL）狀況。在臨床上糖尿病并發癥較為明確的有糖尿病大血管病變、糖尿病微血管病變、神經系統并發癥、糖尿病足。糖尿病微血管病變包括糖尿病腎病和糖尿病性視網膜病變等。其中并發神經系統病變又包括中樞神經系統并發癥、周圍神經病變、自主神經病變。

糖尿病在病理生理上是由免疫介導而發生的，生物活性因子在糖尿病患者體內的表達是起著至關重要，并且研究已經證實在糖尿病發生發展的過程中，病程不同個生物活性因子的表達也不同，所以細胞因子和細胞因子載體在糖尿病及其并發癥中的重要性是很多學術研究的主題[4]，而本文主要關注細胞因子白細胞色素-4。白細胞介素-4與糖尿病的關系已被熟知，那么白細胞介素-4的基因多態性與糖尿病之間存在怎么樣的關系呢？這一問題引起了越來越多的學者的關注。

1 白細胞介素-4（IL-4）基因多態性和所有類型糖尿病

糖尿病是免疫介導的疾病，細胞因子白細胞介素-4在糖尿病的發病機制中起著重要作用。白細胞介素-4的產生是嚴格受基因轉錄水平的限制[5]。白細胞介素-4基因啟動子區域存在的一些單核苷酸多態性（SNPs）能夠影響啟動子的活性、調節白細胞介素-4基因的轉錄和表達[6]，目前已經研究清楚并且報道的單核苷酸多態性包括-590（C/T），-285（C/T）[8]， -81（A/G），-34（C/T）[7-9]。在文獻[10]報道中白細胞介素-4基因啟動子區域中位于-590位的基因多態性的啟動子具有增強轉錄活性的功能，可以理解為白細胞介素-4處于-590位的多態性基因可以影響白細胞介素-4的分泌。那么白細胞介素-4的基因多態性與糖尿病存在怎樣的關系將在本文給予關注。

2 白細胞介素-4基因多態性與1型糖尿病

1型糖尿病是T細胞介導的器官特異性自身免疫性疾病，CD4+T 淋巴細胞至少包括Th1和Th2細胞亞群，Th1型細胞以表達 IFN-γ、IL-2、IL-12為主，Th2型細胞以分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10為主。1型糖尿病大鼠的血清中Th1型細胞因子IFN-γ水平有所升高，與此同時Th2型細胞因子白細胞介素-4的水平顯著低，且與病情進展有關。IFN-γ/IL-4升高，引起Th1和Th2細胞失衡，Th1/Th2細胞亞群的分化失衡及其分泌的細胞因子的紊亂導致了胰島 β 細胞的破壞，胰島β 細胞損害后即發生糖尿病[11]。在一篇有關T細胞因子基因多態性和犬糖尿病關系的研究文獻中，筆者發現IL-4的不同基因多態性在犬類糖尿病的發病機制中存在著截然相反的關系，其中一部分IL-4的基因多態性可以導致犬類患糖尿病，而另外一部分IL-4的基因多態性卻有著保護犬類機體免受糖尿病的危害的作用[12]。既然有研究報道稱犬類糖尿病的患病機制被認為和人類1型糖尿病很相似，那么有關針對1型糖尿病患者的研究中白細胞介素-4的基因多態性與1型糖尿病的發病機制是否也存在截然相反的結論呢？

在人類1型糖尿病患病機制與IL-4基因多態性的相互關系的研究中，并沒有發現直接證據證明IL-4的基因多態性可以導致1型糖尿病或者增加1型糖尿病的患病風險。相反，部分研究甚至表明IL-4基因多態性和1型糖尿病無關[13-16]。相關研究主要涉及到IL-4基因的-590（C/T）和-524（C/T）位點的多態性，涉及國內不同人群。然而并不能說IL-4基因多態性和1型糖尿病毫無關系。有研究發現IL-4的兩個單核苷酸多態性（rs2243250和rs2070874）與移植后新發糖尿病的形成存在顯著性關系[17]。 還有學者發現IL-4的監管途徑（IL-4，IL-4R，IL-13）中的一些單核苷酸多態性可以誘發1型糖尿病[18]。此外，白細胞介素-4基因可以和其他基因相互作用從而導致1型糖尿病或者增加1型糖尿病的患病風險。比如，IL-4基因變異的啟動子與白細胞介素-13基因變異的編碼的特殊結合可以導致1型糖尿病、IL-4的基因多態性和與其來源于同一染色體上的OCTN基因多態性卻可以相互作用從而增加1型糖尿病的患病風險[19-20]。

雖然IL-4的基因多態性和1型糖尿病不存在直接的因果關系，但是不能否認IL-4的基因多態性和1型糖尿病是存在一定聯系的。然而不難發現針對IL-4和1型糖尿病的關系的研究中，不同學者給出了截然相反的結論。借用英國作者Lisa等[16]給出的相關說明來解釋這一問題，分析不同學者給出了截然相反的結論原因如下：（1）存在等位基因異質性；（2）不同的人群即使是相同疾病也存在一定的差異；（3）基因或環境因素的作用導致的差異性；（4）統計的結果有誤；（5）樣本量不足夠大，導致結果不可靠。

3 白細胞介素-4基因多態性與2型糖尿病

目前有關IL-4的基因多態性和2型糖尿病的關系的研究雖然較少，但它們的相互關系卻同樣十分復雜。一方面，IL-4基因多態性可以保護機體以避免患2型糖尿病。國外學者Afaf Alsaid發現IL-4基因的-590（C/C）基因型在2型糖尿病的發病中起到保護機體的作用[21]。另一方面，IL-4的基因多態性被認為是2型糖尿病的易感因素或者說兩者具有相互關聯。目前的研究發現IL-4的基因突變、IL-4的高表達基因型（-589，-34）以及白細胞介素-4基因的-590（C/T）基因型均被認為是2型糖尿病的易感因素[21-22]。通過以上兩個方面，可以肯定IL-4基因多態性與2型糖尿病之間必然存在某種相互關聯，但不同基因型可能起著截然相反的作用，易感因素或者起到保護作用。但具體到哪種基因型起到怎樣的作用仍需進行深入的研究。研究清楚不同基因型對2型糖尿病的不同作用將對2型糖尿病的發病機制探究起到非常重要的作用。當然，也有研究發現IL-4基因的部分基因型與2型糖尿病也可能不存在任何關系[23]，需要關注IL-4基因的此部分的基因型。2型糖尿病患病人群占糖尿病患者的絕對多數，針對2型糖尿病的研究顯得尤為重要。

4 白細胞介素-4基因多態性和糖尿病并發癥

糖尿病并發癥包括糖尿病大血管病變、糖尿病微血管病變、糖尿病神經系統病變、糖尿病足等。糖尿病微血管病變包括糖尿病腎病和糖尿病性視網膜病變。糖尿病神經系統病變包括中樞神經系統并發癥、周圍神經病變、自主神經病變。從文獻調研來看，有關IL-4的基因多態性和糖尿病并發癥相互關系的研究報道不多。目前僅涉及到IL-4的基因多態性與糖尿病腎病及周圍神經病變的相互關系研究。

4.1 白細胞介素-4的基因多態性與糖尿病腎病 在IL-4的基因多態性與糖尿病腎病研究中，有研究結果顯示在糖尿病腎病組與健康對照組中，在C/C，T/C，T/T基因型和白細胞介素-4的-590區域的C和T等位基因之間有顯著性差異，Mohammad認為功能基因IL-4的基因多態性在2型糖尿病腎病的發病機制中起到了至關重要的作用[24]。

4.2 白細胞介素-4的基因多態性與糖尿病周圍神經病變 在1篇土耳其人群中IL-4基因多態性與糖尿病周圍神經病變的文獻報道中，有研究發現IL-4的基因VNTR的多態性對糖尿病周圍神經病變的發生起到重要的作用[25]。

4.3 白細胞介素-4與糖尿病視網膜病變 目前尚無IL-4基因多態性與糖尿病視網膜病變的研究，但有IL-4與糖尿病視網膜病變卻有相關研究。糖尿病視網膜病變已成為全世界范圍內導致人類視力不可逆損害和致盲的最主要疾病之一。小膠質細胞的活化是糖尿病視網膜病變時視網膜最早期的病理改變之一，并遠早于視網膜神經元損傷和視力損害的發生，在正常中眼球，分枝狀的小膠質細胞分散在內層視網膜；而在糖尿病視網膜病變時，小膠質細胞數量顯著增加，胞體肥大，并聚集在視網膜血管的周圍，小膠質細胞的活化狀態貫穿于糖尿病視網膜病變的各個臨床時期。由Th2細胞分泌的抗炎癥細胞因子IL-4下調小膠質細胞的活性是其主要的作用機制，經IL-4刺激后的小膠質細胞可降低視網膜細胞凋亡的數量，表現為保護作用，且IL-4還可以上調小膠質細胞的抗原提呈功能和明顯上調小膠質細胞MHC-II分子的表達水平，也表現為對小膠質細胞保護的作用。另外，在IL-4的作用下，小膠質細胞分泌胰島素樣生長因子（IGF-I）增加，IGF-I具有對視網膜神經起保護作用。基于以上的研究，IL-4的基因多態性與糖尿病視網膜病變是否有一定的關系需要進一步研究發現。

糖尿病作為在內分泌代謝系統中的高發病，且近年發病率持續增高，患者生活質量降低，已越來越受到眾多學者的重視，糖尿病已經成為現目前的一個研究熱點。在糖尿病研究領域，炎癥因子參與其發病機制也受到了極高的重視，但IL-4在糖尿病的研究上相關報道不多，IL-4作為一種糖尿病的保護因子值得大家進一步探索研究。

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Research Related to Interleukin-4 Gene Polymorphism and Diabetes/

DING Y un-fei， SUN Shu-guang，LIU Xiao-mei.//Medical Innovation of China，2015，12（12）：150-153

Diabetes is characterized by chronic hyperglycemia metabolic diseases. with the improvement of people's living standards， the aging population， the incidence rate was gradually rising trend. Diabetes pathogenesis is still not very clear so far， and pathogenesis of diabetes is now a hot topic. Interleukin-4 （IL-4） （10kb） located on chromosome 5q31.1， there are four polymorphic alleles. which has a strong linkage disequilibrium. In this paper， the correlation progress （IL-4） gene polymorphisms of interleukin-4 with type 1 diabetes， type 2 diabetes， diabetes complications start on.

Interleukin -4 ； Gene polymorphism； Diabetes

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.12.047

2014-12-19） （本文編輯：蔡元元）

國家自然科學基金（81260153）；云南省應用基礎研究項目（2011FZ162）

①云南省第四人民醫院 云南 大理 671000

孫曙光

First-author’s address：The Fourth People’s Hospital of Yunnan Province， Dali 671000，China