1例抗結核藥4種固定劑量復合制劑致藥物性肝損傷的思考

張娟 向群勇

·臨床案例·

1例抗結核藥4種固定劑量復合制劑致藥物性肝損傷的思考

張娟 向群勇

目的 觀察抗結核藥4種固定劑量復合制劑(FDC)引起藥物性肝損傷(DILI), 分析不良反應發生相關因素, 為更好地開展結核病控制工作提供參考。方法 對抗結核藥4種FDC引起DILI 1例患者進行分析。結果 經護肝治療1周后, 肝損傷加重, 谷丙轉氨酶(ALT)＞10ULN, 谷草轉氨酶(AST)＞2ULN, ALT/AST＞5, 因目前國內外沒有統一的抗結核藥所致DILI診斷標準, 排除其他致肝損傷因素, 依據綜合肝損傷國際檢查標準和藥物性肝病檢測指標、抗結核藥所致DILI診斷與處理專家建議,診斷為肝細胞性重度藥物肝損傷。結論 FDC抗結核治療過程中應提高結防醫生和患者對抗結核藥不良反應的認識、嚴格規范診療、提高抗結核治療治愈率。

抗結核藥；固定劑量復合制劑；藥物性肝損傷

在結核病抗結核治療過程中可能會出現各種不同程度的藥物不良反應, 其中以抗結核藥所致DILI最為多見, 危害性最大, 也是我國DILI的常見類型之一［1］。藥物性肝損傷的發生常常使患者被迫中斷甚至終止治療, 導致治療效果差、結核病復發和產生耐藥, 給結核病的控制帶來不利影響［2］。自2013年開始, 孝昌縣全面推廣4種FDC的使用, 以保證患者能早期、聯用、適量、規律、全程服藥。在治療中發生1例抗結核藥4種固定劑量復合制劑(FDC)引起藥物性肝損傷, 現報告如下。

1 臨床資料

患者, 男, 52歲, 漢族。因間歇性咳嗽、胸痛半月為主訴就診, X線拍片為左肺繼發型結核, 取3份痰進行痰涂片檢查為3-, 診斷為Ⅲ/上3-初治, 檢查肝腎功能正常, 于2014年4月23日按照方案2H3R3Z3E3/4H3R3開始服用抗結核藥4種固定劑量復合制劑。5月22日患者到結防科門診取藥, 醫生囑其化驗肝功能, 患者以經濟困難、無不適為由拒絕檢驗?；颊哂?014年6月3日因嘔吐、厭食乏力癥狀到結防科門診檢查肝功能：血清膽紅素(TBIL) 42.5 μmol/L,直接膽紅素(DBIL) 16.4 μmol/L, 間接膽紅素(IBIL) 26.1 μmol/L,堿性磷酸酶(ALP) 167.4 U/L, ALT 4.6 U/L, AST 8.7U/L, ALT/ AST 0.53；乙肝表面抗體(HBsAb)(-), 余未見明顯異常。停用抗結核藥并囑患者回當地鎮衛生院進行護肝治療1周后復查。2014年6月11日患者來結防門診檢查肝功能：TBIL 62.9 μmol/L, DBIL 28 μmol/L, IBIL 34.9 μmol/L, ALP 80.1 U/L, ALT 651.9 U/L, AST 99 U/L, ALT/AST 6.58；建議立即到孝昌縣人民醫院住院治療。經護肝治療2 d無好轉, 于2014年6月13日轉至華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院, 給予護肝、降酶、退黃等對癥治療。6月14日大生化檢查：A/G 1.2。ALB 29.0 g/L, ALP 153 U/L, ALT 173 U/L, AST 45 U/L, GLB 23.4 g/L, TBIL 367.9 g/L, TP 52.4 g/L, DBIL 197.7 μmol/L.凝血四項：TT 19.6 s, FIB 11.98 g/L, INR 132, PT 16.1 s, APTT 41.6 s。診斷為藥物性肝損害。6月26日好轉后轉入孝昌縣人民醫院繼續給予護肝、降酶、退黃等對癥治療。7月9日檢查肝功能：TBIL 56.43 μmol/L, DBIL 42.02 μmol/L, IBIL 14.41 μmol/L, ALP 81.90 U/L, ALT 9.6 U/L, AST 11.4 U/L；7月10日患者出院。7月30日檢查肝功能, 患者再次接受抗結核藥物治療。

2 結果

經護肝治療1周后, 肝損傷加重, ALT＞10ULN, AST＞2ULN, ALT/AST＞5, 因目前國內外沒有統一的抗結核藥所致DILI診斷標準, 參考有關文獻, 排除其他致肝損傷因素, 依據綜合肝損傷國際檢查標準和藥物性肝病檢測指標、抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議, 綜合判斷, 診斷為肝細胞性重度藥物肝損傷。

3 討論

3.1 抗結核治療中, 由于用藥時間較長, 藥物劑量較大, 以及藥物特性等原因, 部分患者會發生抗結核藥物引起的以肝損傷為主的不良反應。在我國抗結核藥物性肝損傷發生率為8%～30%［3］?；旌鲜褂眠@幾種藥物對肝損傷會更大［4］?？菇Y核藥物導致肝損傷的機制到現在還是無法很準確、清晰地加以解釋［5］。

3.2 該患者肝損傷發生在抗結核藥物治療后2個月內。2個月內肝損傷的發生率為76.7%［6］?？赡芘c強化期患者服藥量較大, 超過患者機體代謝能力, 在體內蓄積有關。

3.3 該患者的肝損傷發現不及時, 診療過程中沒有規律性進行肝功能監測；在肝損傷發現前繼續使用抗結核藥物, 加重了肝臟負擔；肝損傷發生沒有引起醫生高度重視, 護肝治療效果沒有得到監測；導致患者肝損傷進一步加重。孝昌縣屬國家級貧困縣, 在實際診療過程中, 大部分結核病患者經濟狀況較差。由于部分醫護人員不能正確地把握降低醫療費用和合理檢查的尺度, 放棄了必要的檢測和監測［7］。提示結核病防治及管理人員應更多地了解與結核病治療相關的肝病知識, 必須重視相關危險因素的病史詢問, 重視相關危險因素的檢查和監測［8］。

3.4 因抗結核藥引起患者肝損傷, 使患者中斷抗結核治療近2個月, 導致患者抗結核治療效果差, 甚至導致結核病復發和產生耐藥, 嚴重影響結核病的控制。醫生及患者均應高度重視, 治療過程中互相配合, 積極溝通, 降低藥物性肝損傷的發生率［9］。應重點加強結防醫生的培訓, 嚴格規范執行《中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年行版)》；加強對結核病患者的健康教育, 使其能夠配合醫生的督導治療；落實肺結核患者治療管理制度, 充分發揮鄉鎮衛生院和村醫的作用, 按要求進行隨訪, 掌握患者不良反應發生情況, 及時處理, 使結核病控制工作穩步推進。

［1］ 中華醫學會結核病學分會, 《中華結核和呼吸雜志》編輯委員會.抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議.中國防癆雜志, 2013, 35(10):732-736.

［2］ 安慧茹, 吳雪瓊, 王仲元.N-乙?；D移酶2及谷胱甘肽S轉移酶M1基因多態性與抗結核藥物性肝損傷的關系研究.中國防癆雜志, 2014, 36(1):14-20.

［3］ 肖和平, 顧瑾.抗結核藥物性肝損傷的臨床特點.中國防癆雜志, 2013, 35(7):485-487.

［4］ 賈忠, 吳晶, 馬建軍, 等.一線抗結核藥物肝損害的研究現狀.中國防癆雜志, 2013, 35(6):468-471.

［5］ Chang KC, Leung CC.The best approach to reintroducing tuberculosis treatment after hepatotoxicity is still open to debate.Clin Ineect Dis, 2010, 51(3):366-368.

［6］ 白永輝.抗結核藥物致患者肝損傷73例的臨床診治分析.中國防癆雜志, 2014, 36(3):214-215.

［7］ 雷建平, 吳雪瓊, 張文宏.抗結核藥物所致肝損傷相關危險因素及臨床處置對策.中國防癆雜志, 2013, 35 (11):856-863.

［8］ 雷建平,鄧國防,劉謅價.肝臟基礎疾病對抗結核藥物性肝損傷的影響及防治措施評價.中國防癆雜志, 2014, 36 (1):9-13.

［9］ 劉建鋒, 雷建平, 鄧群, 等.初治結核病患者抗結核治療致肝損傷169例臨床分析.中國防癆雜志, 2014, 36(1):67-69.

Consideration of 1 drug-induced liver injury case caused by antitubercular agent with 4 fixed-dose combinations

ZHANG Juan, XIANG Qun-yong.
Hubei Xiaochang County Centers for Disease Control and Prevention, Xiaogan 432900, China

Antitubercular agent; Fixed-dose combination; Drug-induced liver injury

2014-12-02］

432900 湖北省孝昌縣疾病預防控制中心

向群勇

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.11.148

【Abstract】 Objective To observe drug-induced liver injury (DILI) caused by antitubercular agent with 4 fixed-dose combinations (FDC), and to analyze related factors of adverse reactions, in order to provide reference for further tuberculosis control.Methods An analysis was made on 1 DILI case caused by antitubercular agent with 4 FDC.Results After 1 week of liver protection treatment, the liver injury was exacerbated, alanine aminotransferase (ALT)＞10 ULN, aspartate transaminase (AST)＞2 ULN, ALT/AST ＞5.As there were no global unification standards for DILI induced by antitubercular agent, other factors for liver injury were eliminated.According to comprehensive liver damage international inspection standards, drug-induced liver disease detection index, expert’s advice on diagnosis and treatment for DILI caused by antitubercular agent, the diagnosis was made as hepatocellular severe drug-induced liver injury.Conclusion In FDC antituberculosis therapy, improvement should be made in understanding of doctor and patient of adverse reactions by antitubercular agent.Strict diagnosis process should be all taken for the adverse reactions, in order to improve the cure rate in antituberculosis therapy.