臨床藥師參與1例新型隱球菌性腦膜炎抗真菌治療的病例分析

孫聞續，徐 珽（四川大學華西醫院臨床藥學部，成都 610041）

臨床藥師參與1例新型隱球菌性腦膜炎抗真菌治療的病例分析

孫聞續＊，徐 珽#（四川大學華西醫院臨床藥學部，成都 610041）

目的：探討臨床藥師在新型隱球菌性腦膜炎患者抗真菌治療中的藥學服務方法。方法：臨床藥師參與1例新型隱球菌性腦膜炎患者的藥物治療過程，從協助醫師優化抗真菌藥物治療方案、對患者進行藥學監護、不良反應處理及用藥教育等方面提供藥學服務。使用兩性霉素B期間，患者出現頑固性低鉀血癥，臨床藥師建議醫師降低兩性霉素B劑量，加用伏立康唑抗真菌治療。結果：調整抗真菌治療方案后，患者未再出現低血鉀；經系統抗真菌治療11周后，患者病情較前明顯好轉。結論：臨床藥師參與新型隱球菌性腦膜炎抗真菌治療的心得是：遵循指南，但不失靈活處理；主動服務，細節保障用藥安全。

臨床藥師；新型隱球菌性腦膜炎；抗真菌藥；藥學監護

＊藥師。研究方向：臨床藥學。電話：028-85422965。E-mail：sunwenxu_yy@163.com

#通信作者：主任藥師，博士。研究方向：臨床藥學、藥事管理學。電話：028-85423957。E-mail：tingx2009@163.com

新型隱球菌性腦膜炎（Cryptococcalmeningitis，CM），是由新型隱球菌感染腦膜、腦實質所致的中樞神經系統感染性疾病，也是中樞神經系統最為常見的真菌感染[1]。因其臨床癥狀不典型、腦脊液培養陽性率低等特點，CM常被誤診、漏診[2]。據不完全統計，全球每年約有100萬例人類免疫缺陷病毒（HIV）患者罹患CM，病死率近60%；而免疫功能健全者也存在機會性隱球菌感染的可能[3]。本案例分析中，患者為一名免疫功能正常的青少年男性，以頭痛、嘔吐、雙眼黑矇為首發癥狀，在其抗真菌治療過程中，臨床藥師參與完成了抗真菌藥選擇、藥學監護與不良反應（ADR）處理及患者用藥教育等工作，現就相關內容進行分析闡述。

1 病例資料

患者男性，16歲8個月，因“頭頸部疼痛伴間斷噴射性嘔吐15+d”于2013年3月18日入院。15+d前，患者受涼后出現間歇性頭頸部脹痛，伴耳鳴及頸部活動障礙，晨起及平躺時較重，站立時易嘔吐，為噴射性，嘔吐物為胃內容物，偶有黃綠色膽汁樣物，無咖啡色樣物、鮮血、血凝塊等，無發熱、咳嗽、咳痰、腹痛、腹瀉等。當地某醫院診斷“感冒”，予輸液治療（具體不詳）1 d，癥狀稍好轉。8+d前，患者無明顯誘因出現臀部及大腿后外側疼痛，雙側對稱，睡前較重，坐立不安，頭頸部疼痛癥狀稍好轉，遂至閬中市人民醫院骨科就診，予促進活血藥物（具體不詳）治療2 d，癥狀稍緩解。6+d前，患者突發雙眼黑矇，伴頭暈、頭痛、定向力障礙，至雙流縣第一人民醫院就診，行頭部增強磁共振（MRI）（2013年3月12日）提示：顱腦未見明顯異常，雙側上頜竇、蝶竇炎癥；查血常規示：白細胞（WBC）12.64× 109L－1，中性粒細胞比例（Neut%）86.1%，淋巴細胞9.4%，紅細胞5.04×1012L－1，血紅蛋白160 g/L，血小板292.0×1012L－1，C-反應蛋白4.00mg/L。為進一步診治來我院急診科就診。急診行胸部CT（2013年3月13日）示：右肺上葉尖段結節影，炎性結節可能；頭部CT（2013年3月12日）示：顱內未見確切出血及梗死灶，顱骨未見確切骨折征，小腦、腦干因顱骨偽影干擾顯示欠清；血常規（2013年3月13日）示：WBC11.60×109L－1，Neut% 85.9%，淋巴細胞9.2%，紅細胞5.24×1012L－1，血紅蛋白165 g/L，血小板265×109L－1；血生化檢查無異常。考慮意識障礙待診、顱內感染待診。予以阿昔洛韋抗病毒，甘露醇降顱壓，維生素B1、甲鈷胺營養神經等治療后，患者情況稍好轉。2013年3月15日患者行腰穿檢查，腦脊液生化示：微量蛋白0.88 g/L，氯119.2mmol/L；腦脊液常規：有核細胞310×106L－1，無紅細胞及膿細胞；涂片抗酸染色：未查見抗酸桿菌；墨汁染色：查見極少量隱球菌。凝血功能（2013年3月15日）檢查示：纖維蛋白原4.64 g/L。擬診斷“隱球菌性腦膜炎”，給予兩性霉素B抗感染，地塞米松抗炎治療，余治療不變。2013年3月17日檢查結果提示：輸血前免疫：乙肝表面抗體陽性，余陰性；血生化：尿酸179.4μmol/L，膽固醇2.47mmol/L，堿性磷酸酶97U/L，乳酸脫氫酶115 U/L，鈉133.9 mmol/L，氯97.4 mmol/L，余無異常。急診治療過程中，患者出現視物重影癥狀，伴雙眼黑矇2次及噴射性嘔吐2次。3月15日前患者無明顯誘因發熱1次，自測體溫最高（T）38℃，無畏寒、寒戰、大汗等。現為行進一步診治來我院治療。自患病以來，患者精神、睡眠可，食欲差，感口干口苦，小便稍黃，稍有便秘，體質量未測，自覺消瘦明顯。入院查體：T 36.8℃，心率72次/min，呼吸次數21次/min，血壓116/82 mm Hg（1 mm Hg＝133.322 Pa）。既往史無特殊，否認食物、藥物過敏史。入院診斷：隱球菌性腦膜炎。

2 主要治療方法

患者入院后，給予兩性霉素B（逐漸加量）、氟胞嘧啶、甘露醇、泮托拉唑、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧等藥物治療。治療期間，患者一般癥狀可，間歇性發熱，最高T 38.7℃。2013年3月23日，兩性霉素B加量至40mg，維持該劑量繼續聯合氟胞嘧啶抗真菌治療。2013年3月25日患者腦脊液培養結果示：新型隱球菌生長，對伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、氟康唑、5-氟胞嘧啶均敏感；2013年3月26日，加用地塞米松以減少兩性霉素B的ADR，用后患者無發熱、煩躁、畏寒、不適等。2013年4月3日，患者血鉀2.93mmol/L，予以靜脈、口服給藥聯合補鉀。2013年4月10日，兩性霉素B已加量至50mg，qd，囑患者繼續口服鉀劑。2013年4月23日，患者血鉀2.8mmol/L，患者自訴腹脹、乏力，繼續補鉀治療；4月25日患者腦脊液墨汁染色，查見少量隱球菌。2013年5月8日，考慮患者在維持補鉀情況下仍反復出現低鉀，減量兩性霉素B至25mg，qd，加用伏立康唑200mg，q12 h（首日加量）。兩性霉素B減量后患者未再出現低鉀，但存在間歇性發熱，最高T 38.6℃。2013年5月23日將伏立康唑換為氟康唑400mg，qd（首劑加量）。2013年5月30日后患者未再發熱，臨床癥狀明顯好轉；5月6－30日期間，連續3次患者腦脊液涂片墨汁染色陰性；6月5日患者停用兩性霉素B；6月7日患者出院，帶口服抗真菌藥繼續治療。患者藥物治療方案見表1。

3 分析

表1 患者藥物治療方案Tab 1 Drug treatment p lan

3.1 抗真菌治療方案

抗真菌治療是新型隱球菌性腦膜炎的主要治療手段，早期、足量、足程使用抗真菌藥物可顯著改善CM患者預后，合理選擇、使用抗真菌藥物更是治療的關鍵。根據美國感染病學會（IDSA）2010年更新的《隱球菌病治療臨床實踐指南》（以下簡稱“指南”）[4]，隱球菌性腦膜炎的抗真菌治療分為誘導期、鞏固期和維持期治療三個階段，對于免疫功能不同的患者，指南推薦的首選抗真菌治療方案也有所不同，隱球菌性腦膜炎患者抗真菌治療方案見表2。

該例為非HIV感染、非移植患者，據指南推薦應首選兩性霉素B聯合氟胞嘧啶（家屬院外自行購藥）進行誘導治療。兩藥作用靶點不同，聯合用藥具有協同作用，與單藥治療相比，有效性及安全性更高。因兩性霉素B的ADR較多，臨床決定為逐漸加量（每日5mg）治療，加至治療劑量50mg/d誘導治療4周期間，患者反復出現頑固性低鉀，故將兩性霉素B減量至25mg。因患者誘導期療程未足（腦脊液涂片陽性），臨床有意加用伏立康唑輔助兩性霉素B抗真菌治療。

表2 隱球菌性腦膜炎患者抗真菌治療方案Tab 2 Antifungal treatment plan for cryptococcalmeningitis

指南指出，目前尚缺乏有關在HIV感染或非HIV感染患者中使用伏立康唑作為CM初始治療的資料。臨床藥師查閱相關文獻發現，近年來國內外均有伏立康唑早期聯合兩性霉素B成功治療CM的案例報道[5-6]；目前已有隨機對照試驗指出，伏立康唑聯合兩性霉素B可作為HIV感染者CM的有效治療方案[7]。作為2002年上市的新型三唑類廣譜抗真菌藥，伏立康唑可有效透過血腦屏障，且新型隱球菌對伏立康唑敏感性較高，臨床藥師認為此時加用伏立康唑抗真菌治療合理，但應密切監護患者病情變化及ADR。

6周誘導期治療結束后，停用伏立康唑，改用氟康唑繼續鞏固治療，符合指南推薦。至患者出院時，鞏固期治療仍未結束，患者帶抗真菌藥物離院繼續治療。

3.2 藥學監護

CM的抗真菌治療療程較長，治療過程中，臨床藥師應對患者進行嚴密的藥學監護，包括對使用的抗真菌藥物進行療效監護及ADR監護等，以協助臨床及時調整治療方案。

3.2.1 療效監護 患者入院時有頭痛、嘔吐（顱內高壓），雙眼黑矇（視神經損害）等癥狀，臨床藥師除需監護以上臨床癥狀轉歸外，還應對患者的腦脊液生化、常規、涂片、培養等結果進行監護。患者在院治療期間，誘導期病情偶有反復，但抗真菌治療總體療效較好；誘導期過后，患者臨床癥狀明顯好轉，腦脊液涂片提示未查見隱球菌。療效監護指標變化見表3。

表3 療效監護指標變化Tab 3 Indexesof therapeutic efficacymonitoring

3.2.2 兩性霉素B的ADR監護及處理 兩性霉素B為多烯類具有殺菌作用的抗真菌藥物，在隱球菌性腦膜炎的誘導治療期需大量使用。在使用過程中，兩性霉素B極易出現ADR，且其毒性隨使用劑量的增大而增加，為此，臨床藥師應嚴密監護其ADR。該患者在誘導治療期間，曾在輸注兩性霉素B后出現發熱、寒顫，最高T 38.9℃，排除其他感染及疾病進展可能后，臨床藥師認為患者藥物熱可能性大，建議醫師加用地塞米松以減少兩性霉素B的ADR。給予地塞米松后，患者發熱情況較前有所好轉。

除輸注反應外，此次兩性霉素B治療過程中，患者還出現了另一個更為嚴重ADR——低鉀血癥。該患者治療期間并未出現明顯肝、腎功能損害，其低鉀血癥主要是由于兩性霉素B會與腎小管集合管細胞膜中的膽固醇結合而導致濾過裂孔增大，尿鉀排出量大幅增加造成的。使用兩性霉素B時，早期預防性補鉀可減少低鉀血癥的發生，而一旦出現低鉀血癥，應立即予以補鉀治療，并嚴密監測血鉀結果；但即便積極補鉀，也很可能無法糾正兩性霉素B所致的低鉀血癥[8]。近年來，一項小樣本的隨機對照臨床試驗證實，口服N-乙酰半胱氨酸對于預防兩性霉素B相關的電解質紊亂無確切療效[9]；而螺內酯等保鉀利尿藥可在一定程度上減少患者對鉀劑的需求[10]，但該說法仍需進一步證實。本案例中，患者未預防性使用鉀劑，在兩性霉素B 40 mg治療20 d后出現低鉀血癥，補充鉀劑后情況好轉并繼續補鉀治療。其后，患者增加兩性霉素B至50mg，出現反復低鉀，靜脈聯合口服給藥補鉀無法糾正。為改善患者低血鉀情況，醫師與臨床藥師商議，決定降低兩性霉素B劑量，加用伏立康唑抗真菌治療。其后，患者低鉀血血癥好轉。該患者低鉀血癥的發生、轉歸特點與現有文獻資料相符，提示兩性霉素B所致低鉀血癥是可逆的。

3.3 臨床藥師建議對患者用藥教育

藥物的正確使用在臨床診療過程中至關重要，臨床藥師應就靜脈使用藥物的注意事項與醫師、護士進行細致溝通，并對患者使用的口服藥物進行用藥教育與生活方式提醒，以保障患者用藥的安全、有效。（1）經靜脈使用藥物。①兩性霉素B：不可與生理鹽水配伍，應選用5%葡萄糖注射液500m l溶解稀釋后緩慢避光ivgtt，時間為6 h左右。②伏立康唑（國產）：與5%葡萄糖注射液配伍穩定性更高，藥物稀釋后終濃度不可超過2mg/m l，時間為1～2 h。③泮托拉唑：僅可與生理鹽水配伍，否則易至沉淀。（2）患者用藥教育。①氟胞嘧啶：是重要治療藥物，需按時按量服用，可在飯后服用，每次服藥時間持續15m in。②氯化鉀口服溶液：口感較差，可與果汁同服；建議多進食含鉀較多的食物，如柑橘、香蕉、葡萄等。

除此以外，應告知患者家屬，CM療程比較長，要多鼓勵患者，樂觀積極配合治療，同時協助患者正確服藥。

4 討論

4.1 遵循指南，不失靈活處理

盡管兩性霉素B聯合氟胞嘧啶誘導治療CM已得到國內外專家認可[11]，但臨床藥師認為，在實際治療過程中，仍可在循證治療的基礎上靈活選擇抗真菌治療藥物。在治療初期，因我院暫無氟胞嘧啶制劑且患者家屬未從院外購得藥品，首選藥物治療方案一度陷入困境。事實上，氟胞嘧啶在我國等亞洲國家及非洲國家并不容易獲得，而兩性霉素B單藥治療，治療量大且所需療程長，極易發生ADR，安全性差。因此，如何制定CM的誘導期治療方案成了臨床實際工作中的難題。除指南推薦的氟康唑聯合兩性霉素B誘導治療方案外，國內外的許多學者也在致力尋找其他的解決方案。在參與該患者的治療過程中，臨床藥師查找相關文獻，為臨床決策提供幫助，雖然患者家屬隨后在腫瘤醫院購得氟胞嘧啶而未使用備選方案，但在兩性霉素B導致頑固性低鉀血癥時，臨床藥師以循證治療為基礎，與醫師協商，最終確定治療方案。

4.2 主動服務，細節保障安全

在臨床治療過程中，臨床藥師應主動、積極進行藥學服務，以藥學知識為依托，完成藥學咨詢、藥學監護及患者用藥教育等工作，從細節著手，切實保障患者臨床用藥安全、有效、經濟。

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（編輯：鐘秋月）

Case Analysis of the Participation of Clinical Pharmacist in Antifungal Drug Treatment of New Type CryptococcalM eningitis

SUNWen-xu，XU Ting（Dept.of Pharmacy，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China）

OBJECTIVE：To explore the method of pharmaceutical care for antifungal drug treatment of new type cryptococcal meningitis by clinical pharmacist.METHODS：Clinical pharmacist participated in the drug treatment process for a patient w ith new type cryptococcal meningitis.Clinical pharmacist provided pharmaceutical care in follow ing aspects：assisting doctor to optim ize antifungal drugs treatment plan，providing patients pharmaceutical monitoring and medication education，etc.During amphotericin B treatment，the patient developed refractory hypokalem ia.Clinical pharmacists suggested doctors to reduce the dose of amphotericin B and additionally use voriconazole for antifungal treatment.RESULTS：The patient developed refractory hypokalem ia no more after the plan was adjusted.A fter 11 weeks of systematic antifungal treatment，the patient was on themend.CONCLUSIONS：The participation of clinical pharmacist in antifungal treatment of new type cryptococcalmeningitis indicates that follow ing the instructions，but not lost flexible disposal；providing service actively，and details is guarantee of safety.

Clinical pharmacist；New type cryptococcalmeningitis；Antifungal drugs；Pharmaceutical care

R519.4

A

1001-0408（2015）20-2854-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2015.20.41

2014-10-09

2014-12-12）