術后藥物注射與放射治療耳部瘢痕疙瘩的效果分析

林小龍，呂海苓，何 曦

(四川省成都市第三人民醫院，四川 成都 610031)

術后藥物注射與放射治療耳部瘢痕疙瘩的效果分析

林小龍，呂海苓，何 曦

(四川省成都市第三人民醫院，四川 成都 610031)

目的 觀察并比較手術切除后使用曲安奈德、5-氟尿嘧啶注射及手術后即時放射治療耳部瘢痕疙瘩的臨床療效與不良反應。方法 選取耳部瘢痕疙瘩患者76例(共98個瘢痕疙瘩)，隨機分為2組，觀察組使用手術切除后聯合曲安奈德、5-氟尿嘧啶注射，對照組手術切除后再進行放射治療，觀察2組治療效果及毒副反應等。結果 治療后均隨訪12個月以上，觀察組患者瘢痕疙瘩3處復發，有效率為94%；對照組8處復發，有效率為84%。2組總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論 手術切除后使用曲安奈德、5-氟尿嘧啶聯合注射與手術后放射治療均是治療耳部瘢痕疙瘩的有效手段，二者治療效果好，復發率小；2種方法的遠期療效需要進一步觀察。

瘢痕疙瘩；手術切除；曲安奈德；5-氟尿嘧啶；放射治療

瘢痕疙瘩是一種特殊類型的皮膚病理性瘢痕，好發于前胸、上頸部、耳部、肩部等部位，多因為外傷、手術、感染、接種甚至搔抓、叮咬等微小損傷所引起。瘢痕疙瘩除了影響美觀，還會給患者造成沉重的心理負擔，有時也會產生瘙癢、刺痛或灼痛、易激惹或局部過度敏感等自覺癥狀，偶有惡變者[1]。發生于耳部者多因為穿耳孔所致，其中又以耳垂處最為常見。耳部形狀特殊，在頭面部美觀中占據一定比重，同時其皮膚薄、皮下組織少，感染后軟骨易發生壞死、攣縮從而引起耳部畸形，故對于耳部瘢痕疙瘩治療時應在保持其正常形態前提下，盡可能消除瘢痕疙瘩，避免或減少復發。我院對耳部瘢痕疙瘩患者先采用手術切除，再分別使用曲安奈德+5-氟尿嘧啶藥物注射及放射治療，均取得了良好治療效果，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2011年8月—2013年4月在我院確診的耳部瘢痕疙瘩的患者76例(共有98個瘢痕疙瘩)，均符合如下診斷標準：①皮損超過半年以上仍不斷增生；②瘢痕潮紅、充血、感癢痛、隆出皮面呈瘤狀增生，范圍超過原病變范圍，且向附近正常皮膚生長；③有外翻傾向，術后易復發，有顯著的好發部位[2]。所有手術切除標本通過病理檢查證實為瘢痕疙瘩。患者均無全身及肝腎功能異常，也無糖皮質激素治療的禁忌證。將患者隨機分為2組：觀察組37例(48個瘢痕疙瘩)，男5例，女32例；年齡13～51歲。對照組39例(50個瘢痕疙瘩)，男4例，女35例；年齡13～49歲。2組性別、年齡、病程及癥狀等差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 觀察組 采用手術切除+曲安奈德、5-氟尿嘧啶注射方式進行聯合治療。手術時患者平臥位、患耳朝上，常規消毒鋪巾，使用2%利多卡因+鹽酸腎上腺素(濃度不超過1∶200 000)行瘢痕疙瘩周圍局部浸潤麻醉，先手術切除瘢痕疙瘩，再將曲安奈德與5-氟尿嘧啶混合液(混合比例1∶1)行切口邊緣及瘢痕疙瘩殘余皮膚基底分點注射，遵循無張力原則縫合皮膚切口，定期換藥，術后7 d拆線。后每2周在手術部位皮下分點注射曲安奈德、5-氟尿嘧啶及利多卡因混合液(混合比例1∶1∶1)，共4～6次。具體注射劑量根據瘢痕疙瘩大小及復查情況而定，但每次曲安奈德劑量不超過40 mg，并盡量避開月經期。

1.2.2 對照組 先手術切除耳部瘢痕疙瘩(手術方法同上)，縫合皮膚切口。術后24 h內使用美國Varian醫用直線加速器6 MeV電子線行局部垂直照射，照射區域為切口周圍1～1.5 cm，表面覆蓋1 cm厚皮膚等效物，按皮下0.5 cm計算放療劑量，照射區域外皮膚用配套鉛膜進行保護。每次照射劑量為4 Gy，連續照射5 d，總記錄為20 Gy。每次放療結束后注意傷口清潔消毒，術后7 d根據傷口愈合情況進行拆線。

1.3 觀察及隨訪 所有傷口Ⅰ期愈合。治療后至少隨訪觀察12個月，評定其治療效果及不良反應。參照蔡景龍等[1]制定的3級分類法，結合病員主訴及臨床體征進行效果綜合評價。治愈：耳部形態良好無畸形，疼痛、瘙癢等癥狀消失，瘢痕完全軟化、扁平，膚色與周圍正常皮膚基本一致，治療后12個月未見復發。顯效：耳部外觀基本滿意，疼痛、瘙癢等癥狀消失或基本消失，瘢痕中有60%～70%軟化、扁平，或瘢痕疙瘩由重度轉為中度或輕度，或中度轉為輕度，治療后12個月未見復發。無效：疼痛、瘙癢等癥狀減輕或無變化，瘢痕質地、大小無變化或變化輕微，或經治療曾經達到治愈、顯效的標準，但12個月內復發，耳部仍能見明顯瘢痕硬結。

1.4 統計學方法 采用SPSS 15.0統計學軟件進行2組數據分析，組間有效率比較采用2檢驗，P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 綜合治療效果 隨訪12個月后，2組總有效率(治愈+顯效)比較差異無統計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 2組治療效果比較 個(%)

2.2 治療后不良反應 觀察組使用藥物注射后有4例(8%)出現局部血管擴張，2例女性患者(占全部女性患者的6%)出現月經紊亂，停用藥物后上述癥狀消失。對照組患者進行放射治療后，有39例(78%)出現放療部位皮膚紅斑，伴或不伴輕度發癢及灼熱感，2～4周后上述癥狀自行消失；2例(4%)患者出現切口延遲愈合；無切口感染、皮膚破潰等其他不良反應出現。2組不良反應發生率比較差異有統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

皮膚瘢痕是皮膚組織受到一定程度的損傷，傷及真皮和皮下組織后自主修復的正常過程，通常需經歷炎癥期、增生期和重塑期3個階段。當瘢痕增生期和/或重塑期的時間延長，修復范圍超出初發的界限或最初的損傷范圍，侵入正常組織，并且難以自然消退時，即形成瘢痕疙瘩。瘢痕疙瘩是一種隆起于皮膚表面的不規則的贅生物，形態、大小因損傷的情況不同而異，通常呈粉紅或紫紅色，質地硬韌，表面多光滑發亮，該處的皮膚同正常皮膚相比，生理功能大大降低。瘢痕疙瘩的發生同多種因素密切相關，包括人種、年齡、發生部位的色素沉積程度、創傷后身體的營養及代謝狀況等，多見于30歲以下青壯年，并且有明顯的身體素質特異性，病程多在6～12個月以上[1]。瘢痕疙瘩是病理性瘢痕的一種，也有人認為是皮膚上的一種纖維組織良性腫瘤[1]。其病因及發病機制非常復雜，目前研究主要認為是損傷后的機體受到細胞因子如轉化生長因子(TGF-β)、核轉錄因子(NF-κB)、成纖維細胞生長因子(FGF)等的綜合作用[3]，創面內成纖維細胞、肌成纖維細胞數量異常增多高密度生長、凋亡減少，以及細胞外基質的生成與降解平衡失調，膠原酶的活性升高，導致細胞外基質中的主要成分(膠原蛋白)增多或降解減少，從而引起瘢痕內膠原過度合成和沉積。有充分證據證明瘢痕疙瘩發病機制中有免疫因素存在，在瘢痕疙瘩中，IgA、IgG和IgM沉積增多，IgE介導的肥大細胞釋放的介質導致瘢痕疙瘩的生長[1]。

目前瘢痕疙瘩的治療手段很多，包括：①單純手術切除術；②物理治療,如激光、冷凍、放射、硅膠模或放射性核素敷貼治療、壓力治療等；③藥物治療，如糖皮質激素、抗腫瘤藥物及中藥；④聯合治療。因單一治療方法存在復發率高(如單純手術切除者復發率在55%以上[1]，且復發后范圍更大、毒副作用大、治療時間長等缺點，故目前主張多種方法聯合應用，進行綜合治療[4]。手術切除聯合藥物注射以及手術切除后即時放射治療均是目前治療瘢痕疙瘩的主要治療方法。

手術時應遵循無張力原則，使耳部外形術后不受影響，應根據瘢痕疙瘩的位置、大小、形狀、浸潤范圍等因素綜合考慮手術治療方案[5]。我院耳鼻咽喉科對于較小的瘢痕疙瘩(直徑在0.5 cm以下)，一般采用完全切除后直接拉攏縫合，盡可能減少手術局部創傷，不增加另外切口。而對于較大的瘢痕疙瘩，如果直接切除后皮膚缺損大、張力高，縫合后易導致耳部畸形，故通常采用瘢痕疙瘩部分切除或瘢痕疙瘩內核摘除術，且以后者最為常用。瘢痕疙瘩內核摘除術是在瘢痕疙瘩中央皮膚表面沿行梭形切口，用眼科小彎剪從皮膚下向兩邊銳性分離，到達其根部后再將其完整摘除，修剪剩余表皮，用4-0或5-0可吸收縫線予以間斷縫合。手術過程中要盡量切除瘢痕疙瘩，減少瘢痕的殘留量。國外學者歸納出“5 a和1B”原則，即“無菌、無創、無創面暴露、無張力、創緣縫合整齊和嚴格控制出血(Asepsis,Atraumatic technique,Absence of raw surface,Avoidance of tension,Accurate approximation of wound margin,and complete Bleeding control)”，并認為術中貫徹這幾個原則是減少手術后瘢痕疙瘩復發的重要因素[3-6]。

曲安奈德是一種長效糖皮質激素，具有抗炎、抗過敏的作用，肌注數小時后生效，經1～2 d達到最大效應，作用維持2～3周。局部注射后，皮膚內部成纖維細胞DNA含量減少，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶活性降低，從而使成纖維細胞繁殖受限，膠原纖維合成減少。同時曲安奈德還可抑制Ⅰ、Ⅲ型前膠原基因的表達，抑制膠原蛋白的合成，減少膠原酶抑制因子α1-抗胰蛋白酶及α2-巨球蛋白的量，使膠原酶活性增加，加速膠原的降解，減少透明質酸的含量，從而使瘢痕變軟變平變薄[7-8]。另外，還能穩定肥大細胞胞漿顆粒膜，減少組胺等炎癥遞質的釋放，減輕變態反應的強度。5-氟尿嘧啶是抗腫瘤類藥物，能夠干擾細胞核酸合成，破壞DNA復制，抑制成纖維細胞的分裂增殖，并加速其凋亡。曲安奈德聯合5-氟尿嘧啶治療瘢痕疙瘩可起到協同作用，治療有效率可明顯提高[9]，且可減少或避免曲安奈德單用所致的動脈擴張、組織萎縮、色素減退等不良反應[10]。二者直接注射時，會產生明顯疼痛，部分患者特別是女性因而不能堅持后續治療，故術后注射時宜加入2%利多卡因以減輕疼痛，并降低前二者藥物濃度，減輕對注射部位的直接刺激，降低毒副反應。

藥物注射時要嚴格掌握注射層次，注射針頭的深度應保持在真皮層內。如注射過淺，注射處皮膚易形成水皰、破潰壞死，從而造成新的創面，增加感染概率，導致瘢痕復發甚至范圍更大；如注射部位過深，則不宜控制藥物劑量，正常組織吸收后可造成皮下組織萎縮，藥物過量可造成全身藥物反應(月經紊亂、失調等)。當藥物注射處皮膚呈現蒼白色、表面呈橘皮樣外觀時，效果最為理想。

術后24 h內即時放射治療，可以有效抑制創傷切口肉芽組織內幼稚成纖維母細胞數量，后者在術后24 h內即出現并占據大多數，而且對放射線敏感。放射線可以通過使細胞膜變性損害已成熟成纖維細胞，使前膠原的合成、分泌受阻；對已合成的膠原纖維促進其成熟并加快其分解，從而減少膠原纖維的數量。放射治療也可加速血管內皮細胞的凋亡，抑制血管再生，同時可抑制術后切口的炎性細胞、免疫細胞反應及其誘發的成纖維細胞增生[11]。

對于手術后放射治療時機的選擇，國內外有較多的研究但意見并不統一，目前較為公認的是術后應盡早放療[12]。蔣軍健等[13]對瘢痕疙瘩術后進行Meta分析，結果表明術后1～3 d治療效果明顯好于術后4～7 d。也有學者認為術后24 h內開始最好[12]。而對于放射次數、分次劑量與照射總劑量，目前也無統一的標準，常用放射劑量為15～20 Gy，次數在2～10次。即使在總劑量相同條件下，放射次數與分次劑量的不同也會影響治療效果，王慶國等[12]使用5 Gy/次×4 d與4 Gy/次×5 d對術后24 h內瘢痕疙瘩放射治療效果相比較，發現前者療效明顯高于后者，并且在前胸肩背區的療效尤為顯著。

放射治療的主要毒副反應包括皮膚紅斑、局部色素沉著或減退、傷口延遲愈合或感染等。放射性皮膚損傷出現紅斑的單次劑量閾值大約在5 Gy以上，主要是血管反應，至20～40 Gy才使上皮脫落形成潰瘍，而接受55 Gy治療后5年內≤5%的患者可發生潰瘍及嚴重纖維化[11]。故只要掌握好放療指征、放療范圍、劑量及強度等，注意保護照射區域下方和周圍正常組織，放射治療帶來的毒副作用是可以耐受的，發生惡性腫瘤的可能性也不會增加。有研究指出由于瘢痕疙瘩術后照射的面積及體積均相對較小，放療引起腫瘤的危險性與一次胸部 CT 掃描相當[12，14]。

另外，患者術后的自我護理與長期定時隨訪也相當重要，應避免手術部位的再次損傷及局部刺激，定期到醫院進行療效觀察，當瘢痕疙瘩有復發趨勢時可再次予以小劑量藥物注射或放射治療。

綜上，通過比較瘢痕疙瘩手術后聯合曲安奈德及5-氟尿嘧啶注射與手術后放射治療的臨床效果及不良反應等，可以認為上述2種方法對治療耳部瘢痕疙瘩均有良好效果，二者總有效率無明細差異。藥物注射療程較長，一般在2～3個月左右，但治療價格相對較低；而放射治療療程短，傷口拆線前即可完成，但可能出現的局部不良反應較前者多。由于本研究對2種方法治療耳部瘢痕疙瘩隨訪時間僅為1年，時間較短，故對遠期療效及放射治療可能引起的晚期不良反應尚需進一步觀察及分析。

[1] 蔡景龍,張宗學. 現代瘢痕治療學[M]. 北京:人民衛生出版社,1998:28-427

[2] 趙欣欣,羅錦輝,徐士亮,等. 耳部瘢痕疙瘩綜合治療的臨床分析[J]. 中國美容整形外科雜志,2008,19(1):12

[3] 寧舒鵬,葉玉偉. 瘢痕疙瘩發病機制研究進展[J]. 當代醫學,2010,16(21)：83

[4] 郭果香,劉慧煥,辛燕. 瘢痕疙瘩的治療現狀[J]. 中國冶金工業醫學雜志,2013,30(4):407-408

[5] 王春梅,張繼,歸來,等. 耳部瘢痕疙瘩的個性化治療[J]. 中國臨床康復,2006,10(16):23-25

[6] Kim DY,Kim ES,Eo SR,et al. A surgical approach for earlobe keloid:keloid fillet flap[J]. Plast Reconstr Surg 2004,113(6):1668-1674

[7] 劉嘉鋒,張一鳴. 激素與瘢痕[J]. 中國美容醫學,2003,12(3):325-327

[8] 鮑衛漢,徐少駿. 激素治療瘢痕的機理研究[J]. 中華外科雜志,2000,38(5):378-381

[9] 陳琦,江麗. 得寶松聯合氟尿嘧啶局部注射治療瘢痕疙瘩療效觀察[J]. 中國麻風皮膚病雜志,2008,24(7):577-578

[10] 黃威,譚敏,劉燕玉. 得寶松聯合氟尿嘧啶注射治療瘢痕疙瘩[J]. 中國中醫藥資訊,2011,3(5)：78

[11] 高立偉,楊頂權,王繼英,等. 瘢痕疙瘩術后即時放療83例臨床分析[J]. 中日友好醫院學報,2014,28(1)：15-17

[12] 王慶國,李曉梅,張敏,等. 107例瘢痕疙瘩術后兩種分割劑量放療療效分析[J]. 北京大學學報：醫學版,2014,46(1)：169-172

[13] 蔣軍健，羅少軍，梁杰. 瘢痕疙瘩術后放射治療有效時機的Meta分析[J]. 廣東醫學院學報，2007，25(5):536-539

[14] Kal HB,Veen RE,Jurgenliemk-Schulz IM. Dose-effect relationships for recurrence of keloid and pterygium after surgery and radiotherapy[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2009,74(1):245-251

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.21.019

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1008-8849(2015)21-2334-03

2014-08-01