脾氨肽聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療支氣管哮喘的臨床觀察

畢文淼，何志紅，金 穎，王 紅，張紅紅，張國紅，王利軍，張深欒

(河北省石家莊市第一醫(yī)院，河北 石家莊 050011)

脾氨肽聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療支氣管哮喘的臨床觀察

畢文淼，何志紅，金 穎，王 紅，張紅紅，張國紅，王利軍，張深欒

(河北省石家莊市第一醫(yī)院，河北 石家莊 050011)

[摘要]目的 觀察脾氨肽聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療支氣管哮喘的療效。方法 采用隨機(jī)對照研究的方法將100例哮喘患者隨機(jī)分成2組：A組50例，給予布地奈德福莫特羅吸入治療；B組50例，在A組治療方法基礎(chǔ)上加用脾氨肽口服治療。治療前后分別測量血清中白細(xì)胞介素-4(IL-4)、干擾素-γ(IFN-γ)含量，并觀察肺功能FEV1%、FEV1/FVC%、T細(xì)胞亞群及免疫球蛋白的變化。結(jié)果 B組總有效率高于A組(P<0.05)，B組肺功能的改善程度高于A組(P<0.05)。2組治療前IL-4水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后2組均明顯下降(P均<0.01)，而IFN-γ則與之相反。治療后B組血清IgA、IgG、IgM、CD3+、CD4+、CD8+均較治療前明顯升高(P均<0.01)，與A組治療后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。B組隨訪期間患者哮喘發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間及呼吸道感染次數(shù)均明顯低于A組(P均<0.05)。結(jié)論 脾氨肽可提高免疫功能，調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群，聯(lián)合布地奈德福莫特羅能有效控制哮喘癥狀，改善肺功能，減少哮喘發(fā)作次數(shù)。

脾氨肽；支氣管哮喘；白細(xì)胞介素4；干擾素-γ；肺功能；免疫球蛋白

支氣管哮喘是以氣道高反應(yīng)性和可逆性氣流受阻為特征的慢性氣道炎癥疾病。很多細(xì)胞參與該炎癥過程。隨著對哮喘氣道慢性炎癥機(jī)制的深入研究,哮喘的治療已取得了很大進(jìn)展。其根本治療應(yīng)著重控制哮喘氣道慢性炎癥和免疫反應(yīng)的相關(guān)損害。本研究較全面地評估支氣管哮喘患者應(yīng)用脾氨肽聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療前后臨床療效、肺功能的改善及血白細(xì)胞介素4(IL-4)、干擾素-γ(IFN-γ)、T細(xì)胞亞群、免疫球蛋白濃度的變化，進(jìn)而從免疫學(xué)角度探討免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素對支氣管哮喘的治療機(jī)制。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇本院2012年1月—2014年6月呼吸科門診及住院支氣管哮喘患者100例。所有納入患者均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會支氣管哮喘防治指南[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者觀察前均未接受激素、免疫抑制劑、免疫球蛋白和其他免疫調(diào)節(jié)劑的治療，也無其他重要臟器病變和先天性免疫缺陷病。隨機(jī)分為2組：A組50例，其中男26例，女24例；年齡18～60歲；病程3～20年。B組50例，其中男28例，女22例；年齡18～63歲；病程2～18年。2組患者性別、年齡、病情分級、病程比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 A組吸入布地奈德福莫特羅(信必可都保,瑞典AstraZenecaAB生產(chǎn)，160 μg/4.5 μg)，2吸/次，2次/d。B組在A組治療基礎(chǔ)上加用脾氨肽口服凍干粉，每個月前15 d每日4 mg，睡前涼開水沖服，后15 d不用，連用2個月。入選患者癥狀惡化時允許應(yīng)急使用沙丁胺醇治療。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效觀察 臨床療效判定參照《支氣管哮喘防治指南》中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。臨床控制：臨床癥狀完全控制，雙肺哮鳴音等體征完全消失；顯效：臨床癥狀及體征明顯改善，雙肺有少量哮鳴音；無效：臨床癥狀及體征改善不明顯或無改善。

1.3.2肺功能指標(biāo) 采用國產(chǎn)CHEST-GRAPHHI 701型肺功能儀測定治療前后FEV1占預(yù)計值%、FEV1/FVC/%。

1.3.3血液學(xué)指標(biāo) 常規(guī)靜脈取血5 mL，肝素抗凝，置于離心管中2 500 r/min離心8 min，用微量加樣器吸取血清采用ELISA法測定IL-4、IFN-γ濃度，試劑盒均由深圳晶美生物制品有限公司提供。測定治療前后T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+及免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平。

1.3.4隨訪 隨訪6個月，觀察6個月內(nèi)哮喘發(fā)作的次數(shù)、持續(xù)時間及呼吸道感染次數(shù)。

2 結(jié) 果

2.12組療效比較B組總有效率高于A組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與B組比較，P<0.05。

2.22組治療前后肺功能比較 治療后2組患者肺功能指標(biāo)都有改善，但B組改善情況明顯優(yōu)于A組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組肺功能比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與B組比較，P<0.05。

2.32組治療前后血清IL-4、IFN-γ水平比較 2組治療前血清中IL-4、IFN-γ水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后2組IL-4水平均有明顯下降(P均<0.01)，IFN-γ水平均明顯升高(P均<0.01)；2組治療前后對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

2.42組治療前后T細(xì)胞亞群及免疫球蛋白水平比較2組治療前血清IgA、IgG、IgM比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后B組血清IgA、IgG、IgM較治療前明顯升高(P均<0.01)，與A組治療后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.01)。A組治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。2組治療前T細(xì)胞亞群比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后B組CD3+、CD4+、CD8+均較治療前明顯升高，與A組治療后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.01)，A組治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表4。

表3 2組治療前后血清IL-4、IFN-γ水平比較

注：①與治療前比較，P<0.01。

表4 2組治療前后T細(xì)胞亞群及免疫球蛋白水平比較

注：①與治療前比較，P<0.01；②與A組比較，P<0.01。

2.52組隨訪期間哮喘發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間及呼吸道感染發(fā)生次數(shù)比較B組隨訪期間哮喘發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間及呼吸道感染發(fā)生次數(shù)均明顯低于A組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組隨訪期間哮喘發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間及呼吸道感染發(fā)生次數(shù)比較

3 討 論

新近研究發(fā)現(xiàn)，T淋巴細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用失常與支氣管哮喘時的氣道高反應(yīng)及變態(tài)反應(yīng)炎癥有非常密切的聯(lián)系。Th1/Th2細(xì)胞平衡失調(diào)，機(jī)體正常的免疫耐受功能受損，從而導(dǎo)致免疫細(xì)胞及其成分對機(jī)體自身組織結(jié)構(gòu)和功能的破壞，是哮喘發(fā)病的重要基礎(chǔ)。哮喘發(fā)病時，Th1型免疫反應(yīng)減弱，Th2型免疫反應(yīng)則異常增強(qiáng)[2]。可見，Th2細(xì)胞的異常增高在哮喘發(fā)病機(jī)制中尤為重要。IL-4/IFN-γ常用來反映Th1/Th2比值之間的失衡[3]。本研究結(jié)果顯示，A組與B組IL-4均高于C組，而IFN-γ則均低于C組，支持了哮喘患者體內(nèi)存在輔助性T淋巴細(xì)胞亞群(Th1/Th2)失衡的觀點(diǎn)。本研究結(jié)果還顯示治療后患者IL-4水平顯著下降，同時IFN-γ則顯著回升，提示哮喘緩解期患者的Th1/Th2的平衡向Th1偏移。但上述指標(biāo)仍未達(dá)到C組的基線水平，提示哮喘為慢性炎癥病變，緩解期仍存在氣道慢性炎癥及Th1/Th2的失衡，應(yīng)堅持長期的規(guī)范防治管理[4]。

體液介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)均參與哮喘的發(fā)作過程。近年來研究發(fā)現(xiàn)，激素的使用雖然能改善T細(xì)胞亞群失衡狀態(tài)，但CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞水平仍低于正常人，B細(xì)胞水平高于正常[5]。脾氨肽是從健康新鮮動物脾臟中提取的肽及核苷酸類復(fù)合物，平均分子量3 500左右，含有10多種人體必需的微量元素和多種免疫調(diào)節(jié)因子，通過增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的殺傷效應(yīng)、協(xié)同效應(yīng)、增殖效應(yīng)和復(fù)制效應(yīng)，有效控制細(xì)菌、病毒感染，還刺激免疫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，使機(jī)體免疫細(xì)胞分泌的INF-γ水平增高，從而誘導(dǎo)Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫增強(qiáng)，Th1/Th2平衡向Th1傾斜，Th2介導(dǎo)的體液免疫受到抑制，其分泌產(chǎn)生的各種細(xì)胞因子減少，也可以間接刺激B淋巴細(xì)胞增殖和抗體產(chǎn)生[6]。本研究結(jié)果顯示：B組總有效率高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。A組治療前后免疫球蛋白水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；而B組治療后，IgA、IgG、IgM水平高于治療前及A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。加用脾氨肽的B組在治療后CD3+、CD4+、CD8+明顯高于A組，提示脾氨肽可刺激T淋巴細(xì)胞增殖，使帶有CD3+細(xì)胞表面標(biāo)記的總T淋巴細(xì)胞比例升高；帶有CD4+細(xì)胞表面標(biāo)記的主要是輔助性T細(xì)胞，B組CD4+細(xì)胞升高幅度大于CD8+細(xì)胞，所以CD4+/CD8+比例也升高。體液免疫方面，B組治療后血清IgA、IgG、IgM高于A組。表明脾氨肽口服凍干粉輔助治療哮喘，能有效控制感染，調(diào)節(jié)患者免疫平衡，并最終達(dá)到較好的臨床療效。臨床上觀察到的治療組呼吸道感染次數(shù)減少可能得益于脾氨肽上述的免疫調(diào)節(jié)作用，B組哮喘發(fā)作次數(shù)少于A組則可能與呼吸道感染次數(shù)減少有關(guān)。

綜上所述，免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素治療哮喘，可以有效地控制支氣管哮喘的發(fā)作，優(yōu)化治療，保護(hù)肺功能，使哮喘的控制達(dá)到較理想的水平。故脾氨肽可以作為綜合防治支氣管哮喘的有效手段之一。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組. 支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義、診斷、治療及教育和管理方案)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2010,16(5):4-6

[2]CapristoC,RigottiE,BonerAL.Updateontheuseofmontelukastinpediatricasthma[J].AllergyAsthmaProc,2006,27(4):312-318

[3] 上官文姬,沈惠風(fēng). 支氣管哮喘免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 上海交通大學(xué)學(xué)報,2009,29(5):602-605

[4] 周新. 哮喘控制的臨床評價指標(biāo)與界定[J]. 臨床肺科雜志,2005,10(3):276

[5] 梁美靜. 脾氨肽口服凍干粉治療小兒支氣管哮喘的療效及對患兒免疫功能的影響觀察[J]. 臨床合理用藥,2013,1(6):70-71

[6] 王麗英，周其剛，張磊磊. 脾氨肽對反復(fù)呼吸道感染患兒TH1/TH2細(xì)胞因子的影響[J]. 中國全科醫(yī)學(xué),2009,12(6):489-490

河北省科技支撐計劃項目(12277762)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.26.011

R0562.25

B

1008-8849(2015)26-2886-03

2014-12-01