丹參川芎嗪注射液治療急性腦梗死療效及對血清MMP-9水平的影響

趙抗山,方弟晉

(1. 陜西省洛南縣中醫(yī)醫(yī)院,陜西 洛南 726100；2. 延安大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 延安 716000)

丹參川芎嗪注射液治療急性腦梗死療效及對血清MMP-9水平的影響

趙抗山1,方弟晉2

(1. 陜西省洛南縣中醫(yī)醫(yī)院,陜西 洛南 726100；2. 延安大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 延安 716000)

目的 觀察丹參川芎嗪注射液治療急性腦梗死的療效及其對血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平的影響。方法 將120例急性腦梗死患者按照隨機平行分組法分為2組，對照組60例給予常規(guī)治療，治療組60例在對照組治療基礎(chǔ)上給予丹參川芎嗪注射液靜滴，治療4周為1個療程，觀察2組臨床療效及治療后梗死體積、美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)、日常生活活動量表Barthel指數(shù)(BI)及血清MMP-9水平變化。結(jié)果 治療組愈顯率明顯高于對照組(P<0.05)；治療后2組梗死體積均較治療前明顯減小(P均<0.05)，且治療組較對照組減少更明顯(P<0.05)；治療后2組NIHSS評分及血清MMP-9水平明顯降低(P均<0.05)，BI評分明顯升高(P均<0.05)，且治療組較對照組改變更明顯(P均<0.05)。結(jié)論 丹參川芎嗪注射液可有效改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能，其作用機制可能與其減輕血清MMP-9過度表達有關(guān)。

丹參川芎嗪注射液；急性腦梗死；神經(jīng)功能；血清MMP-9

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一類生物活性依賴于鋅離子、有降解細(xì)胞外基質(zhì)(extracellar matrix，ECM)能力的內(nèi)肽酶家族。已知MMPs廣泛參與了心血管重構(gòu)、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕活動、纖維化及腫瘤轉(zhuǎn)移等生理及病理過程，涉及機體多個系統(tǒng)[1]。有研究證實，MMP-9參與了急性腦梗死后炎癥反應(yīng)及繼發(fā)性腦損傷過程，梗死后MMP-9過度表達可增加動脈粥樣硬化進程，不利于梗死病灶恢復(fù)血流灌注[2]。本研究觀察了在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予丹參川芎嗪注射液治療急性腦梗死對患者神經(jīng)功能及血清MMP-9水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取洛南縣中醫(yī)醫(yī)院和延安大學(xué)附屬醫(yī)院2010年3月—2014年5月收治的急性腦梗死患者120例，均符合1995年我國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的《急性腦梗死臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]，經(jīng)腦影像學(xué)檢查確診，年齡18～80歲，美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)4～20分[4]。排除年齡<18歲或>80歲者，嚴(yán)重心肝腎等功能不全者，腫瘤或全身嚴(yán)重感染、凝血功能障礙者，免疫系統(tǒng)疾病或短期內(nèi)(4周)使用免疫抑制劑者，過敏體質(zhì)者，梗死后合并嚴(yán)重并發(fā)癥、腦出血者，有精神病史者。按照隨機平行分組法將患者分為2組：治療組60例，男34例，女26例；年齡38～78(56.2±7.4)歲；病程1～7(3.6±1.4)d；糖尿病23例，高血壓36例，高血脂癥18例，冠心病12例。對照組60例，男37例，女23例；年齡41～77(57.3±6.8)歲；病程1～5(3.3±1.2)d；糖尿病21例，高血壓33例，高血脂癥14例，冠心病9例。2組年齡、性別、病程及基礎(chǔ)疾病等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，有可比性。

1.2 治療方法 2組均按照《腦梗死治療指南》中治療措施給予常規(guī)治療，包括控制血壓血糖水平，降低顱內(nèi)壓，抗凝、抗血小板，神經(jīng)保護劑等[5]。在此治療基礎(chǔ)上，治療組給予丹參川芎嗪注射液(貴州拜特制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H52020959)10 mL加入5%葡萄糖注射液或生理鹽水250 mL中靜脈滴注，1次/d。2組均以持續(xù)治療28 d為1個療程。

1.3 觀察項目 治療前后行腦CT測量腦梗死病灶體積，參考文獻[5]方法依據(jù)Pullcino公式(腦梗死體積=長×寬×CT掃描陽性層數(shù)/2)計算。治療前后評定NIHSS評分及日常生活活動量表Barthel指數(shù)(Barthel Index，BI)[6]。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定患者血清MMP-9水平，遵循試劑盒說明書(武漢博士德生物有限公司)操作，儀器為511酶標(biāo)全自動分析儀。觀察記錄2組患者治療期間可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻[7]方法評價療效。治愈：NIHSS評分降低91%～100%；顯效：NIHSS評分降低46%～90%；有效：NIHSS評分降低18%～45%；無效：NIHSS評分降低≤17%。愈顯率=治愈率+顯效率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 15.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理。計數(shù)資料采用2檢驗；計量資料采用表示，行t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 治療1個療程后，治療組愈顯率明顯高于對照組(2=13.257，P=0.027)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.2 治療前后梗死體積比較 治療前2組梗死體積比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組梗死體積均較治療前明顯減小(P均<0.05)，且治療組減少更明顯(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后梗死體積比較

2.3 治療前后NIHSS評分、BI評分及血清MMP-9水平比較 治療前2組NIHSS評分、BI評分及血清MMP-9水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，治療1個療程后NIHSS評分及血清MMP-9水平均明顯降低(P均<0.05)，BI評分明顯升高(P<0.05)，且治療組改變較對照組更明顯(P均<0.05)。見表3。

2.4 不良反應(yīng) 2組治療期間均行凝血功能、心電圖、肝腎功能監(jiān)測，均未發(fā)現(xiàn)明顯變化。

表3 2組治療前后NIHSS評分、BI評分及血清MMP-9水平比較

3 討 論

急性腦梗死已成為我國老年人群常見疾病，也是我國中老年死亡的重要疾病之一。現(xiàn)代研究證實，急性腦梗死發(fā)病機制主要由于動脈粥樣斑塊破裂、血栓形成使腦血管管腔狹窄甚至閉塞[8]。而參與血管斑塊破裂的可能機制之一則為MMPs升高與機制金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP-1)下降，其通過消化斑塊表面的纖帽成分從而破壞纖帽結(jié)構(gòu)，加速斑塊的破裂[9]。在基質(zhì)金屬蛋白質(zhì)酶家族中起重要作用的成員為MMP-9，是一種由白細(xì)胞產(chǎn)生的明膠酶，其濃度增高和活性增強與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展以及缺血性腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，檢測、控制MMP-9水平對于缺血性腦血管病的預(yù)防、診斷及治療有著重要意義[10]。袁媛等[11]對1 993例非卒中個體應(yīng)用高分辨B超檢測頸動脈斑塊，并根據(jù)斑塊表面特征加以區(qū)分進行評價，再平均跟蹤隨訪6.2年后，對相關(guān)卒中事件進行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，表面不規(guī)則的頸動脈斑塊與缺血性卒中相關(guān)，而MMP-9水平高低與頸動脈斑塊規(guī)則程度密切相關(guān)，提示MMP-9對動脈粥樣硬化進展起著重要作用。同時，在急性腦梗死后MMP-9水平會明顯升高，其可促進缺血腦組織毛細(xì)血管破壞，從而導(dǎo)致腦缺血后繼發(fā)性腦水腫和腦出血，加重腦組織損傷。現(xiàn)代病理學(xué)研究證實[12]，腦缺血發(fā)生后，MMP-9主要表達于血管內(nèi)皮細(xì)胞，而包繞血管內(nèi)皮細(xì)胞的基底膜是一種特殊形式的細(xì)胞外基質(zhì)，主要由Ⅳ型膠原及層黏蛋白等構(gòu)成，該成分的水解可導(dǎo)致血腦屏障完整性受損和血管源性水腫的發(fā)生，表明MMP-9通過破壞血腦屏障等一系列途徑造成繼發(fā)性腦水腫和腦損傷，從而加重神經(jīng)功能缺損。而早期有效溶栓等治療措施可降低MMP-9水平，這也意味著MMP-9參與了組織損傷和細(xì)胞凋亡，有效治療措施可通過降低MMP-9水平而發(fā)揮改善腦組織損傷作用，而在進行溶栓時聯(lián)合應(yīng)用針對MMP-9的治療則有望改善溶栓治療效果，從而提高腦梗死療效和改善患者預(yù)后[13]。

丹參川芎嗪注射液為鹽酸川芎嗪和丹參素的復(fù)方制劑，目前主要用于閉塞性腦血管病如腦供血不全、腦血栓形成、腦栓死及其他缺血性血管疾病如冠心病心絞痛、心肌梗死、缺血性腦卒中等治療。川芎嗪為川芎提取物，具有活血行氣作用；丹參素為丹參提取物，可祛瘀止痛、活血通經(jīng)。二者合用可強化活血化瘀作用，從而利于缺血性腦卒中的治療。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，丹參川芎嗪注射液具有抗血小板聚集、擴張腦動脈血管、降低血液黏稠度、加速紅細(xì)胞流速、改善腦組織微循環(huán)效果，并具有增強腦組織抗缺氧缺血作用[14]。目前該復(fù)方對血清MMP-9水平影響的研究甚少，但丹參素具有調(diào)控炎癥因子、抗氧化、改善微循環(huán)等多重作用，其對急性腦梗死后繼發(fā)性腦組織損傷具有保護作用，可能與降低血液黏稠度、改善腦組織病灶微循環(huán)、抑制細(xì)胞因子炎癥聯(lián)級反應(yīng)及減輕腦組織毛細(xì)血管損傷等有關(guān)[15]；同時有研究證實，丹參素對急性腦梗死后中性粒細(xì)胞分泌MMP-2、MMP-9具有抑制作用，可明顯降低腦組織中MMP-2、MMP-9的表達，降低其過分表達產(chǎn)生的繼發(fā)性損傷，對血腦屏障功能具有保護作用[16]。川芎嗪與丹參素在該方面的作用相似，其對急慢性缺血性腦血管疾病均有良好的治療效果，可保護腦缺血及再灌注后神經(jīng)細(xì)胞功能，其作用機制除了與擴張小血管、增加腦組織循環(huán)血量、阻止血栓形成、減輕自由基損傷等因素有關(guān)外，還與抑制腦組織繼發(fā)產(chǎn)生MMP-9的誘導(dǎo)因素有關(guān)，其可通過降低MMP-9表達保護基底膜免遭破壞，對抗急性腦缺血再灌注時腦組織細(xì)胞凋亡，從而有利于減輕腦梗死體積、促進神經(jīng)功能恢復(fù)[17]。

本研究結(jié)果表明，治療組NIHSS評分、BI評分及腦水腫體積改善情況均優(yōu)于對照組，表明丹參川芎嗪注射液可明顯提高急性腦梗死的臨床療效，改善神經(jīng)功能缺損和促進神經(jīng)功能恢復(fù)，有利于提高患者生活質(zhì)量水平。另外治療前2組患者血清MMP-9水平均明顯升高，而治療4周后隨著腦神經(jīng)功能逐步改善，血清MMP-9水平也隨之下降，且治療組降低幅度更大，表明血清MMP-9水平與梗死后神經(jīng)功能缺損具有密切相關(guān)性，丹參川芎嗪注射液治療腦梗死的作用可能與降低血清MMP-9水平有關(guān)，由此改善血腦屏障功能，減輕繼發(fā)性腦水腫和出血，減輕腦組織功能損傷。

綜上所述，丹參川芎嗪注射液可明顯改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能損傷，促進后期自主修復(fù)，對改善患者生活質(zhì)量水平有明顯作用，而這一作用可能與其降低MMP-9表達有關(guān)，但因急性腦梗死后引起神經(jīng)元損傷機制非常復(fù)雜，目前這一作用機制尚未完全闡明，還有待進一步研究證實。

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