加味四逆瀉心湯聯(lián)合西藥治療胃癌癌前病變的療效及對(duì)EGFR和P53表達(dá)的影響

張君儒,姚 瑋,劉維紅,任 麗,陳曉騰,劉寶梁,劉桐軒,孔令陽(yáng),于俊玲

(1. 河北省黃驊市人民醫(yī)院，河北 黃驊 061100;2. 河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,河北 滄州 061000；3. 河北省黃驊市安定醫(yī)院，河北 黃驊 061100)

加味四逆瀉心湯聯(lián)合西藥治療胃癌癌前病變的療效及對(duì)EGFR和P53表達(dá)的影響

張君儒1,姚 瑋2,劉維紅1,任 麗1,陳曉騰1,劉寶梁1,劉桐軒1,孔令陽(yáng)1,于俊玲3

(1. 河北省黃驊市人民醫(yī)院，河北 黃驊 061100;2. 河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,河北 滄州 061000；3. 河北省黃驊市安定醫(yī)院，河北 黃驊 061100)

目的探討加味四逆瀉心湯聯(lián)合西藥治療胃癌癌前病變的療效及對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和P53表達(dá)的影響。方法將68例胃癌癌前病變患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組34例予以?shī)W美拉唑腸溶片、硫糖鋁、維酶素片治療，治療組34例在此基礎(chǔ)上予加味四逆瀉心湯治療。治療6個(gè)月后觀察2組臨床療效、內(nèi)鏡及病理療效，比較2組治療前后癌前病變組織中EGFR、P53蛋白陽(yáng)性表達(dá)情況。結(jié)果療程結(jié)束后，治療組臨床總有效率、胃鏡療效總有效率均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)；2組治療后癌前病變組織中P53、EGFR蛋白表達(dá)陽(yáng)性率均低于治療前(P均<0.05)，且治療組低于對(duì)照組(P均<0.05)。結(jié)論加味四逆瀉心湯聯(lián)合西藥治療胃癌癌前病變患者療效顯著，可降低EGFR及P53蛋白陽(yáng)性表達(dá)率，逆轉(zhuǎn)胃癌癌前病變病理狀態(tài)，值得臨床推廣應(yīng)用。

加味四逆瀉心湯；維酶素；胃癌癌前病變；表皮生長(zhǎng)因子受體；P53

胃癌癌前病變是一個(gè)包括腸上皮化生和異型增生的病理性狀態(tài)，如果不及時(shí)干預(yù)，會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槲赴瑢?dǎo)致病死率增加。故早發(fā)現(xiàn)、早防治胃癌和胃癌癌前病變非常重要。癌前病變演變至癌是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，在這個(gè)過(guò)程中多因素共同作用，其中包括信號(hào)系統(tǒng)的異常傳導(dǎo)、癌基因的激活及抑癌基因的抑制等。近年研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是一種在多種惡性腫瘤細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)的膜受體，是G蛋白和各類細(xì)胞因子等多種信號(hào)通路的交匯點(diǎn)，可通過(guò)多種途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，在胃癌的靶向藥物治療、療效預(yù)測(cè)及預(yù)后評(píng)估中起重要作用[1]。P53是較早被發(fā)現(xiàn)、研究較為深入且與腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的標(biāo)志物，對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有重要意義[2]。近年來(lái)，中醫(yī)藥在下調(diào)腫瘤相關(guān)蛋白、逆轉(zhuǎn)胃癌癌前病變狀態(tài)的治療中起著重要作用。2012年11月—2014年9月，筆者觀察了加味四逆瀉心湯聯(lián)合西藥治療胃癌癌前病變的療效及對(duì)患者EGFR及P53蛋白表達(dá)的影響，以期為該病的診療提供新的思路，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇上述時(shí)期黃驊市人民醫(yī)院腫瘤科收治的胃癌癌前病變患者68例，均反復(fù)或持續(xù)性出現(xiàn)上腹飽脹不適，或悶痛不舒、噯氣、嘈雜泛酸、食少、乏力癥狀，經(jīng)胃鏡活檢、病理診斷證實(shí)為胃黏膜慢性炎伴異型增生伴或不伴胃黏膜腸型化生。西醫(yī)診斷符合慢性胃炎新分類悉尼系統(tǒng)及2006年慢性胃炎共識(shí)中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[3]，結(jié)合內(nèi)鏡和病理定診斷。中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4](試行)中肝胃不和證標(biāo)準(zhǔn)，主癥為胃脘脹滿或脹痛、反酸、噯氣、嘔逆、脈弦，次癥為情志抑郁，不欲食、善太息、胃脘嘈雜，有主癥3項(xiàng)加次癥2項(xiàng)即可診斷。均對(duì)本研究知情，并自愿簽署知情同意書。排除不符合以上中醫(yī)辨證分型者，患其他系統(tǒng)惡性腫瘤者，合并消化性潰瘍者，合并心腦血管疾病、凝血系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全及其他慢性消耗性疾病者，年齡<20歲或>70歲者，妊娠期或哺乳期女性，過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ緦?shí)驗(yàn)藥物過(guò)敏者，依從性不良、資料不全不利于追蹤者。將患者隨機(jī)分為2組：治療組34例，男21例，女13例；年齡25～70(53.4±12.3)歲；輕度異型增生10例，中度異型增生19例，重度異型增生5例，其中伴腸化生24例。治療組34例，男20例，女14例；年齡28～70(52.5±11.8)歲；輕度異型增生11例，中度異型增生18例，重度異型增生5例，其中伴腸化生26例。2組年齡、性別、病理分型等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，有可比性。

1.2治療方法 對(duì)照組予以?shī)W美拉唑腸溶片(悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083763)20 mg/次、硫糖鋁(上海旭東海普藥業(yè)有限公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字H10950279) 1 g/次、維酶素片(哈藥集團(tuán)三精制藥四廠有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H23023044)0.8 g/次口服，均3次/d，連服6個(gè)月。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用加味四逆瀉心湯治療，藥物組成:柴胡20 g、枳實(shí)15 g、白芍30 g、干姜6 g、半夏15 g、黃連10 g、黃芩10 g、炙甘草6 g、黨參20 g、莪術(shù)10 g, 1劑/d，水煎分2次溫服,連服6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效 依據(jù)《胃癌癌前病變基礎(chǔ)與臨床》[5]中療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。治愈：主癥、次癥均緩解；顯效：主癥基本消失，次癥基本緩解；有效：主癥、次癥較前好轉(zhuǎn)，但未消失；無(wú)效：主癥、次癥較前無(wú)改善甚至加重。

1.3.2內(nèi)鏡及病理療效 根據(jù)胃鏡及病理結(jié)果并參照文獻(xiàn)[6]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效。治愈：胃黏膜腺體異型增生或腸化、萎縮基本消失或演變至淺表性胃炎，各項(xiàng)理化指標(biāo)基本恢復(fù)正常；顯效：活動(dòng)性炎癥完全緩解或改善2個(gè)級(jí)別，胃黏膜腺體異型增生或萎縮、腸化生等病理程度中改善2項(xiàng)或2項(xiàng)以上在2個(gè)級(jí)別以上，理化指標(biāo)較前明顯好轉(zhuǎn)；有效：胃鏡、病理檢測(cè)證實(shí)活動(dòng)性炎癥改善1個(gè)級(jí)別，胃黏膜萎縮、腸化及異型增生中1項(xiàng)較前輕度改善；無(wú)效：胃鏡、病理檢查無(wú)改善，各項(xiàng)理化指標(biāo)均無(wú)明顯變化甚或加重。

1.3.3P53、EGFR蛋白表達(dá)情況 用免疫組化方法檢測(cè)所有患者治療前后胃癌前病理切片中P53、EGFR蛋白表達(dá)情況。依據(jù)全國(guó)免疫組織化學(xué)技術(shù)與診斷標(biāo)準(zhǔn)化1996年專題研討會(huì)中判斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：P53蛋白陽(yáng)性定位于細(xì)胞核，表現(xiàn)為黃至棕褐色顆粒。EGFR蛋白陽(yáng)性定位于細(xì)胞漿和/或胞膜染成棕黃色。P53、EGFR的表達(dá)結(jié)果結(jié)合染色細(xì)胞的百分構(gòu)成和染色強(qiáng)度來(lái)判斷。按陽(yáng)性著色程度評(píng)分:沒(méi)有著色，與背景色一致評(píng)0分；表現(xiàn)為淺黃色，稍深于背景色評(píng)1分；棕黃色染色，顯著深于背景色評(píng)2分；棕褐色評(píng)3分。據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞所占比例評(píng)分:無(wú)評(píng)0分；小于10%評(píng)1分；>10%～50%評(píng)2分；>50%～80%評(píng)3分；>80%為4分。根據(jù)以上兩項(xiàng)乘積判定陽(yáng)性結(jié)果:0～2分為陰性(-) ，>3分陽(yáng)性(+)。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效比較 治療6個(gè)月后，治療組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.2內(nèi)鏡病理療效比較 療程結(jié)束，治療組臨床內(nèi)鏡及病理總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組內(nèi)鏡及病理療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組相比較，P<0.05。

2.3治療前后P53、EGFR蛋白表達(dá)情況比較 治療后2組癌前病變組織中P53、EGFR蛋白陽(yáng)性率均明顯降低(P均<0.05)，且治療組明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

3 討 論

表3 2組治療前后P53、EGFR蛋白表達(dá)情況比較 例(%)

注:①與治療前比較，P<0.05;②與對(duì)照組比較，P<0.05。

胃癌是在機(jī)體內(nèi)外多因素共同作用下，發(fā)生細(xì)胞多基因結(jié)構(gòu)損傷及異常表達(dá)而致的惡性腫瘤，是一個(gè)多階段發(fā)展的復(fù)雜過(guò)程，該過(guò)程由大量活化的癌基因、大量失活的抑癌基因以及蛋白、酶等多種因子共同調(diào)節(jié)參與完成。而胃癌癌前病變是胃癌發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵階段。在1992年WHO提出腸上皮化生、異型增生為癌前病變的理念之后，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)癌前病變階段逐漸重視起來(lái)。胃癌的發(fā)生是個(gè)復(fù)雜的發(fā)展過(guò)程,而細(xì)胞異常凋亡往往在胃黏膜發(fā)生癌前病變過(guò)程中起著關(guān)鍵作用[8]。P53和EGFR作為目前臨床上研究頗多的腫瘤相關(guān)性指標(biāo)，二者在胃癌中均有表達(dá)，且在胃癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起一定的促進(jìn)作用。其中P53在胃癌細(xì)胞中的表達(dá)被認(rèn)為是一個(gè)細(xì)胞凋亡的抑制事件,事件的發(fā)生可能與P53基因突變導(dǎo)致細(xì)胞凋亡作用減退有關(guān)。有研究顯示，中藥治療有抑制P53蛋白異常表達(dá)和降低腫瘤細(xì)胞增殖活性的作用[9]，可從細(xì)胞凋亡層面發(fā)揮抗癌作用。EGFR是原癌基因c-erbB-1的表達(dá)產(chǎn)物，是多條信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活劑，發(fā)揮著調(diào)節(jié)細(xì)胞生存、修復(fù)、分化、黏附和轉(zhuǎn)移等作用。EGFR受體廣泛存在于胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌和結(jié)直腸癌等惡性腫瘤細(xì)胞表面，可通過(guò)與表皮生長(zhǎng)因子等配體結(jié)合發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、血管形成、黏附、侵襲和轉(zhuǎn)移[10]。目前研究表明，EGFR的陽(yáng)性表達(dá)與腫瘤侵犯深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及病理分期緊密相關(guān)，而不關(guān)乎患者年齡、性別及腫瘤大小、分化程度的差異[11]。因此通過(guò)調(diào)控促癌相關(guān)因子來(lái)阻止或逆轉(zhuǎn)胃黏膜的癌前病變狀態(tài)可能是預(yù)防胃癌發(fā)生的有效措施。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)將胃癌癌前病變歸屬于“胃脘痛”“痞滿”等范疇。主要由于肝胃不和，氣郁血瘀，脾失運(yùn)化，痰濕內(nèi)蘊(yùn)，痰濕內(nèi)蘊(yùn)生熱，煉液為毒，結(jié)于胃腑而成癌瘤。本病以人體脾胃虛弱為本，痰濕內(nèi)蘊(yùn)為標(biāo)，寒熱互結(jié)是胃癌發(fā)生的關(guān)鍵，肝郁氣滯是重要病機(jī)。加味四逆瀉心湯由四逆湯和半夏瀉心湯結(jié)合而成，具有疏肝理氣、健脾助運(yùn)、寒熱平調(diào)、補(bǔ)瀉兼施、行氣通絡(luò)、清熱利濕、開(kāi)氣泄?jié)帷⒔禐a宣通等作用。方中柴胡疏肝理氣，枳實(shí)行氣消積，兩者重在行氣，黃芩、人參、黃連、甘草均有抗腫瘤功效，尤其是黃芩、甘草益氣扶正，還可促進(jìn)胃癌細(xì)胞的凋亡。方中加莪術(shù)化瘀消癥、軟堅(jiān)散結(jié),具有抗腫瘤功效，還可顯著抑制胃腺癌細(xì)胞DNA的合成,在增加動(dòng)脈血流量方面作用明顯[12]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，加味四逆瀉心湯可保護(hù)胃黏膜，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力，抑制炎癥遞質(zhì)釋放，降低P53基因表達(dá)，從而抑制細(xì)胞高增殖狀態(tài)，促進(jìn)惡性細(xì)胞及時(shí)凋亡，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及凋亡的平衡狀態(tài)[13]。

本研究結(jié)果表明，治療組臨床總有效率及胃鏡療效總有效率均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)；治療結(jié)束，2組患者癌前病變組織中P53、EGFR蛋白表達(dá)陽(yáng)性率明顯低于治療前，且治療組明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。提示加味四逆瀉心湯聯(lián)合西藥治療胃癌癌前病變患者療效顯著，可降低EGFR及P53蛋白陽(yáng)性表達(dá)率，逆轉(zhuǎn)胃癌癌前病變病理狀態(tài)，值得臨床推廣應(yīng)用。

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2014-12-18