康萊特注射液聯合化療治療老年晚期非小細胞肺癌療效觀察

鄧新娜，趙淑芳，李 陽，吳海江，田溢卿，劉淑貞

(1.河北省人民醫院，河北 石家莊 050061；2.河北醫科大學，河北 石家莊 050017)

康萊特注射液聯合化療治療老年晚期非小細胞肺癌療效觀察

鄧新娜1，趙淑芳1，李 陽1，吳海江2，田溢卿1，劉淑貞1

(1.河北省人民醫院，河北 石家莊 050061；2.河北醫科大學，河北 石家莊 050017)

目的觀察比較康萊特注射液聯合培美曲塞化療及單純培美曲塞化療治療老年晚期非小細胞肺癌的近期療效及不良反應。方法將72例既往治療失敗的Ⅲ～Ⅳ期老年非小細胞肺癌患者隨機分為觀察組和對照組各36例。觀察組應用培美曲塞化療同時加用康萊特注射液治療，對照組單純應用培美曲塞化療，治療2個周期后比較2組臨床療效及Karnofsky評分、體質量變化情況和不良反應發生情況。結果2組近期療效比較差異均無統計學意義(P>0.05)。觀察組的Karnofsky評分、體質量改善情況均優于對照組(P均<0.05),不良反應發生率低于對照組(P<0.05)。結論康萊特注射液聯合培美曲塞治療老年晚期非小細胞肺癌有增效減毒、改善患者生存質量及體質量的作用，值得臨床應用。

康萊特；非小細胞肺癌；培美曲塞；化療；生存質量

肺癌是常見的、全球病死率最高的惡性腫瘤[1]。由于我國人口老齡化的加劇，工業化、城市化進程的高速發展導致的環境惡化，吸煙率居高不下，肺癌的危害在我國也正逐漸顯現。肺癌作為我國重要的惡性腫瘤之一，已經被衛計委列為今后癌癥防治的重點。肺癌患者45歲以上占絕大多數，發病高峰年齡為70～74歲。新明確的肺癌中，非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC) 約占80%，由于起因隱匿、發展迅速，大部分患者在診斷時即為晚期[2]，化療是其主要的治療手段。培美曲塞是新型的多靶點抗葉酸制劑，與鉑類藥物聯合應用是一線治療晚期非鱗型NSCLC的標準方案，此外培美曲塞單藥亦是晚期NSCLC二線治療推薦的方案。但老年患者免疫調節功能減弱，對各種抗腫瘤治療耐受性差，放化療過程中容易出現骨髓抑制、消化道反應等不良反應而影響患者治療。隨著老年肺癌患者的不斷增多,發病率的逐年上升，化療輔以中藥增效減毒、提高生活質量在臨床備受關注。康萊特注射液提煉于中藥材薏苡仁，具有消癥散結、補中益氣之功，在緩解癌痛、提高生活質量及免疫功能等方面具有較好療效。本研究觀察了康萊特注射液聯合培美曲塞二線治療復發及轉移性晚期NSCLC的療效，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2008年4月—2013年4月河北省人民醫院收治的一線治療失敗的老年NSCLC患者72例，均經病理學或細胞學證實；至少有1個可測量病灶，肝、腎功能及血常規正常；僅1個姑息性化療方案治療失敗后至少4周以上, 且該化療方案不含培美曲塞；Karnofsky評分≥70分，預計生存期>3個月；目標病灶無放療史。將入選患者隨機分為2組：觀察組36例，男28例，女8例；年齡70～79歲；腺癌32例，腺鱗癌3例，大細胞癌1例；TNM分期Ⅲ期16例，Ⅳ期20例；入組前接受手術8例，放療9例，化療36例；化療1個周期2例，2個周期26例，3個周期5例，≥4個周期3例；使用化療藥物長春瑞濱8例，紫杉醇16例，多西他賽8例，吉西他濱4例，順鉑26例。對照組36例，男27例，女9例；年齡70～80歲；腺癌33例，腺鱗癌2例，大細胞癌1例；TNM分期Ⅲ期18例，Ⅳ期18例；入組前接受手術7例，放療10例，化療36例；化療1個周期3例，2個周期28例，3個周期3例，≥4個周期2例；使用化療藥物長春瑞濱7例，紫杉醇18例，多西他賽9例，吉西他濱2例，順鉑28例。2組年齡、性別、治療情況、病理類型、臨床分期及Karnofsky評分等比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組：培美曲塞500mg/m2第1天靜脈滴注，每3周為1個周期，連用2個周期。用藥前1周開始給予葉酸400μg/d口服，持續到治療結束；用藥前1周給予維生素B121000μg肌內注射；用藥前1d、當天及第2天口服地塞米松8mg。觀察組在對照組基礎上于第1—21天加用康萊特注射液200mL/d靜脈滴注。2組均在化療期間予托烷司瓊5mg靜滴止吐治療; 當外周血白細胞<3.0×109L-1時給予粒細胞集落刺激因子針(G-CSF)治療。每21d為1個周期，化療2個周期后評定療效及不良反應發生情況。

1.3觀察指標及評價標準

1.3.1腫瘤療效評價 按照RECIST標準進行評價。①腫瘤病灶基線的評價:確立基線全部腫瘤負荷，可測量的目標病灶至少有1個。目標病灶分為可測量目標病灶和不可測量的非目標病灶?？蓽y量的目標病灶：所有累及器官，單臟器最多5個病灶，全部病灶總數最多10個，需在基線時測量并記錄。目標病灶根據病灶長徑大小和可準確重復測量來選擇。所有目標病灶的長度總和作為有效緩解記錄的參考基線。非目標病灶：所有其他病灶作為非目標病灶，同樣在基線上記錄，不需測量的病灶在隨診期間要注意其存在或消失。②腫瘤近期療效評定。a.目標病灶的評價。完全緩解(CR):所有目標病灶消失；部分緩解(PR)：基線病灶長徑總和縮小30%；穩定(SD):基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達疾病進展標準；疾病進展(PD):基線病灶長徑總和增加20%或出現新病灶。b.非目標病灶的評價。CR:所有非目標病灶消失和腫瘤標志物水平正常；PD:出現1個或多個新病灶和/或存在非目標病灶進展；SD:1個或多個非目標病灶和/或腫瘤標志物高于正常持續存在。以CR+PR計算有效率(RR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。

1.3.2臨床受益評價 按生存質量和體質量變化評價。生存質量評價標準以Karnofsky 評分為依據:治療后評分增加≥10分為改善，下降≥10分為下降，變化在10分以內為穩定。體質量：治療后體質量增加或減少1kg為增加或下降，≤1kg為穩定。

1.3.3藥物不良反應評價 采用美國國立癌癥研究所(NCI)制定的NCI-CTC3.0版毒性評價標準[3]。1級：較輕微的不良反應，一般無臨床癥狀，不需要進行臨床干預治療，也不需要進行藥物治療。2級：中等程度的不良反應，一般有臨床癥狀，且需要進行藥物或其他方面的干預治療，2級反應可能影響機體的功能，但不損害日常生活及活動。3級：較嚴重的不良反應，可能造成不可逆不良后果，通常癥狀較復雜，需進行外科手術或住院治療等積極干預治療。4級：對生命可能構成潛在威脅的不良反應，此類反應往往致殘，甚至導致器官功能喪失。5級：死亡。

1.4統計學方法采用SPSS 13.0統計軟件進行數據處理，計數資料以率(%)表示，組間比較采用2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1臨床療效 觀察組近期有效率及疾病控制率有優于對照組的趨勢，但2組比較差異無統計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 2組療效比較 例(%)

2.2臨床受益情況 觀察組生存質量、體質量改善情況均明顯優于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療后Karnofsky評分及體質量變化 例(%)

注：①與對照組比較,P<0.05。

2.3不良反應發生情況 2組主要的不良反應是骨髓抑制、消化道反應、疲乏及肝腎功能異常，多為2～3級，4級不良反應少。觀察組白細胞減少、貧血、惡心嘔吐發生率均明顯低于對照組(P均<0.05)；血小板減少、皮疹、肝腎功能異常、疲乏發生率有低于對照組的趨勢，但2組比較差異無統計學意義(P均>0.05)。見表3。

3 討 論

2015年我國可能成為全球肺癌發病數最多的國家[4]。NSCLC是我國癌癥相關死亡中最主要的疾病，其發病率和病死率逐年上升。由于老年肺癌缺乏特異性癥狀及體征,給肺癌的早期診斷帶來困難,80%以上的老年患者就診時已屬Ⅲ～Ⅳ期。老年晚期NSCLC患者,由于免疫功能及骨髓造血功能低下、生理功能減退、多系統病共存,失去手術機會,臨床多采用以單純化療為主的綜合方法治療[5]，但化療藥物有許多的不良反應,如惡心、嘔吐、腹瀉、脫發、骨髓抑制等,聯合藥物化療對年老體弱者可能因毒性反應影響而獲得負性結果。對于老年患者可給予高效低毒的單藥化療延緩疾病進展，聯合中藥綜合治療對于提高療效、改善患者生存質量、減輕化療反應具有重要意義。

表3 2組不良反應發生情況比較 例(%)

注：①與觀察組比較，P<0.05。

NSCLC標準的一線化療方案是以鉑類為基礎的聯合方案(長春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇、多西他賽等)，但由于其緩解率低及耐藥的產生[6-7]，大部分患者會在短時間內出現疾病進展而需要進入二線化療。培美曲塞是一種新型的多靶點抗代謝類化療藥物，主要通過干擾細胞復制過程中的葉酸代謝途徑發揮抑制腫瘤作用，對包括NSCLC在內的多種腫瘤具有活性。其主要作用機制是抑制胸苷酸合成酶、甘氨酸核糖核苷甲酞基轉移酶和二氫葉酸還原酶，導致腫瘤細胞的嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成障礙，影響腫瘤細胞DNA和RNA的合成，從而抑制腫瘤細胞的生長和增殖[8]。Hanna等[9]的Ⅲ期臨床研究表明，培美曲塞對照多西他賽，在晚期NSCLC的二線治療中，培美曲塞組的中位生存期(OS)為8.3個月，中位PFS為2.9個月，ORR為9.1%，與多西他賽組比較差異無統計學意義，僅不良反應發生率低。但在非鱗癌亞組中，培美曲塞組則優于多西他賽組，OS分別為9.3個月和8.0個月[HR=0.778, 95%CI(0.607，0.997)]，且培美曲塞組的不良反應發生率明顯低于多西他賽。基于此項研究，2004年美國食品和藥物管理局(FDA)批準培美曲塞為晚期NSCLC二線治療藥物供臨床選擇[10]。Ciuleanu等[11]證實培美曲塞維持治療較最佳支持治療明顯延長了PFS，尤其在非鱗癌亞組中的作用和地位正逐步得到認可，對NSCLC總生存期及無疾病進展生存期有延長趨勢，臨床應用逐漸廣泛。但因治療費用等多種原因，很多老年患者初治時未能接受培美曲塞治療。進入二線治療的患者多有既往多程放化療的病史，其骨髓功能及免疫功能低下，在臨床工作中，在考慮化療藥物對腫瘤細胞殺傷作用的同時，還應注意這些藥物所引起的毒副反應，提高患者的生活質量。

中西醫結合治療腫瘤是我國治療腫瘤的特色。針對化療給患者機體帶來的免疫功能下降及機體內環境失衡，中藥通過“扶正培本”使患者機體達到新的平衡,進而改善生存質量，延長生存期。康萊特注射液是我國自行開發研制的中藥抗腫瘤新藥，主要成分為薏苡仁油，是抗腫瘤制劑，相關的基礎及臨床研究證實康萊特注射液能通過作用于腫瘤細胞的G2/M期,阻滯腫瘤細胞有絲分裂,誘導腫瘤細胞凋亡,抑制腫瘤新生血管生成,激活NK細胞和IL-2的活性，促進巨噬細胞吞噬功能及脾淋巴細胞的增殖，顯著提高機體免疫力，能影響癌基因的表達,調節細胞因子水平以及逆轉多藥耐藥等,可高效抑殺癌細胞,控制腫瘤生長和抗腫瘤轉移,聯合放、化療和介入治療能明顯提高放、化療的臨床療效，減輕放化療的不良反應，緩解疼痛，穩定病情，抗癌癥惡液質,提高癌癥患者的生活質量[12-16]。王業亞等[17]報道康萊特聯合化療可減輕化療藥物不良反應，提高患者免疫功能，增加療效，延長患者生存期。孫思慶等[18]報道康萊特注射液作為NSCLC化療輔助用藥，能提高患者生存質量，改善臨床癥狀，對化療有輔助增效作用。

本研究結果顯示，觀察組近期有效率、疾病控制率有優于對照組的趨勢；在改善生存質量和體質量方面優于對照組，化療不良反應尤其是白細胞抑制、貧血、消化道反應的發生率明顯低于對照組，4級嚴重不良事件的比例很低，患者耐受性好。證實康萊特注射液有減輕化療不良反應的作用，并能改善晚期NSCLC患者的生存質量和體質量，值得在臨床推廣應用。

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Clinical observation of Kanglaite Injection combined with pemetrexed in treatment of advanced non-small-cell lung cancer

DENG Xinna1, ZHAO Shufang1, LI Yang1, WU Haijiang2, TIAN Yiqing1, LIU Shuzhen1

(1.Hebei General Hospital, Shijiazhuang 050061, Hebei, China; 2.Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, Hebei, China)

Objective It is to observe and compare the curative effect and adverse effects of chemotherapy using Kanglaite Injection combined with pemetrexed and using pemetrexed alone on the treatment of advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC).Methods Elderly patients with Ⅲ to Ⅳ stage NSCLC of previous treatment failure were randomly divided into the observation group and the control group, 36cases in each groups.The observation group was treated with Kanglaite injection combined with Pemetrexed and control group with Pemetrexed chemotherapy.The clinical efficacy, Karnofsky score, body mass changes and advance effects of the two groups after two cycles of treatment were observed and compared.Results There was no significant difference in curative effect in the near future between both groups (P>0.05).The Karnofsky score and body mass changes in the observation group were significantly improved compared with that in the control group (allP<0.05), and the incidence of adverse reactions was markedly lower than that in the control group (P<0.05).Conclusion Kanglaite Injection combined with pemetrexed in treatment of elderly patients with advanced NSCLC have a synergism and attenuation effect, and can improve the quality of life and the body mass, it is worthy of clinical application.

Kanglaite Injection; non-small-cell lung cancer; pemetrexed; chemotherapy; quality of life

鄧新娜，女，主治醫師，研究方向為惡性腫瘤的綜合治療。

劉淑貞，E-mail：dengxinna@sina.com

河北省中醫藥管理局資助項目(2013031)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.18.005

R734.2

A

1008-8849(2015)18-1951-04

2015-01-11