HER-2蛋白表達與胃癌的生物學行為關系及對預后的影響

蔣繼周

(江蘇省蘇州市立醫院，江蘇 蘇州 215007)

HER-2蛋白表達與胃癌的生物學行為關系及對預后的影響

蔣繼周

(江蘇省蘇州市立醫院，江蘇 蘇州 215007)

目的探討HER-2蛋白表達與胃癌的生物學行為及預后的關系。方法采用ElivisionTMplus免疫組織化學染色法檢測780例胃癌組織標本中的HER-2蛋白表達情況，綜合分析檢測結果與患者的隨訪資料以及臨床病理參數的關系。結果HER-2蛋白陽性表達主要位于細胞的包膜部分，且其表達呈現出明顯的異質性。780例胃癌組織標本中HER-2(IHC)的表達率為12.38%,HER-2(IHC)的表達率為5.79%，Her-2在正常胃癌組織中無表達。Her-2陽性表達與患者的性別、年齡、腫瘤部位、浸潤深度以及淋巴結轉移無明顯關系(P均>0.05),而與組織類型、分化程度、分期以及是否遠處轉移相關(P均<0.05)。結論HER-2蛋白表達與胃癌的生物學行為以及預后有著緊密聯系，為今后的靶向治療研究提供了方向。

胃癌；表皮生長因子受體-2；生物學行為；預后

胃癌是導致人類死亡的第二大腫瘤性疾病，絕大多數患者在確診時已處于疾病的晚期，化療并不能起到很好的效果。已有研究指出，表皮生長因子受體-2(HER-2)基因的高度表達可以作為胃癌治療的一個新靶點[1-2]，但是其與胃癌之間的關系鮮有研究。國內關于HER-2與患者臨床病理參數之間的關系研究報道結果不一[3-4]，尚無大宗病例的標準化研究，本研究選取了780例胃癌患者，應用免疫組織化學方法檢測其胃癌組織標本中HER-2基因表達情況，并分析了HER-2蛋白表達與胃癌患者臨床病理參數的關系，旨在為胃癌的診斷、治療提供理論依據。

1 臨床資料

1.1一般資料 收集2011年1月—2014年1月在我院手術切除的胃癌組織標本1302例，選取其中資料完整的777例進行研究?；颊咝g前均未進行放化療，其中男577例，女200例；年齡28～86歲，平均59.3歲。胃癌的TNM分期依據AJCC標準，組織分型采用Lauren標準。組織標本用甲醛固定后采用石蠟進行包埋，3μm連續切片，分別進行HE以及免疫組織化學染色處理。

1.2試劑 二甲苯，3%H2O2,PBS,DAB顯色劑，蘇木素試劑，1%鹽酸乙醇。試劑均購自上海三維生物技術有限公司。一抗選取鼠抗人單克隆抗體CerB-2，選用ElivisionTMplus試劑盒，OLYMPUS BX51顯微鏡。

1.3方法采用ElivisionTMplus免疫組織化學染色方法：將石蠟切片進行脫蠟以及水化處理，使用PBS液將其沖洗3min×3次；在高溫高壓下進行抗原修復，加入3%的過氧化氫溶液，室溫下孵育10min，PBS再次沖洗3min×3次，加入一抗，室溫下孵育60min，PBS沖洗5min×3次，加入聚合物增強劑，在室溫下孵育20min，PBS沖洗3min×3次，加入酶標抗鼠聚合物，室溫下孵育30min，PBS沖洗3min×3次，加入配置好的DAB顯色液，在顯微鏡下觀察3～10min，陽性顯色為棕色，用蒸餾水沖洗，蘇木素進行復染，PBS沖洗后返藍，梯度乙醇進行脫水干燥處理，應用中性樹脂進行封片。

1.4HER-2表達分析方法應用Hercep Test進行IHC檢測分析并依據其評分系統進行評價，IHC()為HER-2陽性，IHC(+)以及IHC(-)為HER-2陰性。HER-2陽性染色為棕黃色顆粒，位于細胞膜，無著色或是少于10%的腫瘤細胞膜染色為陰性，大于10%腫瘤細胞呈現弱染色為(+)，大于10%腫瘤細胞膜中度染色為()，大于10%腫瘤細胞膜呈現強染色為()。

1.5統計學方法采用SPSS 17.0統計軟件對結果進行統計分析，計數資料用相對數表示，采用2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1HER-2蛋白在胃癌組織中的表達情況 HER-2蛋白陽性表達主要位于細胞的包膜部分，且其表達呈現出明顯的異質性，見圖1～3。777例胃癌組織標本中HER-2(IHC)的表達率為12.38%,Her-2(IHC)的表達率為5.79%,而在正常胃黏膜組織中未發現HER-2表達。

圖1 高分化腺癌HER-2蛋白表達情況

圖2 中分化腺癌HER-2蛋白表達情況

2.2HER-2蛋白陽性表達與胃癌臨床病理參數關系 HER-2蛋白陽性表達與患者的性別、年齡、腫瘤部位、浸潤深度以及淋巴結轉移無明顯關系(P均>0.05),而與組織類型、分化程度、分期以及是否遠處轉移相關(P均<0.05)。見表1。

圖3 低分化腺癌HER-2蛋白表達情況

表1 HER-2蛋白表達與胃癌患者臨床以及病理參數關系

3 討 論

HER-2基因是一種癌基因，在人染色體17q21上定位，屬于酪氨酸激酶I型受體家族，在細胞的分裂、生長、細胞運動過程中起著十分重要的作用[5]，在正常情況下其處于未激活狀態，而當其受到某些致癌因素的作用后會被激活，從而具有腫瘤轉化的活性，可以使得機體的正常組織細胞出現惡化。HER-2的高表達已經在多種腫瘤中被發現，如結直腸癌、膀胱癌、卵巢癌等。有研究指出，30%以上的人類腫瘤中均出現了HER-2的高度表達，特別是乳腺癌，表達率10%～35%，其表達與乳腺癌的分化程度以及臨床分期之間有著十分緊密的聯系[6]。本研究結果顯示HER-2蛋白的表達率為13.27%，與既往的研究結果一致。

有學者指出胃竇部胃癌相比于胃體部胃癌的HER-2表達陽性率更高[7]。而本研究發現，HER-2陽性表達率與腫瘤位置無關，而腸型胃癌相對于彌漫性以及混合型胃癌的表達率更高，這與文獻[8]報道相一致，而混合型以及彌漫性胃癌的表達率比較差異無統計學意義，這可能是由于腸型胃癌其特定的細胞亞群生長發育所導致的，但是HER-2在腸型胃癌中的表達機制又是十分復雜的，并不是所有的腸型胃癌其表達水平均會升高，在胃癌中，HER-2基因的擴增與鈣黏蛋白的基因突變水平呈負相關，鈣黏蛋白基因突變是彌漫性胃癌的標志，而HER-2基因與彌漫性胃癌的預后無關[9-11]。本研究結果顯示，HER-2表達與胃癌的浸潤深度及其淋巴結轉移均無明顯關系，但是與胃癌的分化程度密切相關，高、中分化的胃癌HER-2的表達明顯高于低分化、未分化胃癌，提示HER-2與胃高分化腺癌之間有著緊密的聯系，其機制有待進一步研究。

對于乳腺癌HER-2基因高度表達的單克隆抗體Herceptin目前已經在臨床上得到了應用，且收到了良好的效果，那么胃癌的HER-2高度表達是否可以作為一個胃癌治療的靶點，這是國內外學者研究的熱門話題[12-13]。但是國內對此研究不多，國外有研究指出Herceptin可以在體外起到抑制胃癌細胞生長的作用[9]。對于老年胃癌患者，Herceptin治療可以起到獨特的效果，有研究報道了1例HER-2高度表達的老年胃癌合并肝臟轉移患者，應用Herceptin治療后，其抗腫瘤效果明顯，患者治療后生存了3年時間[14]，提示靶向治療可以特異性抑制癌細胞的異常傳導通路，而對正常細胞的作用極小，對于無法耐受化療的老年患者尤為適用。所以，HER-2可以作為胃癌診斷以及治療的重要指標，可以為胃癌的靶向治療提供一個新的理論依據。

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The relationship of Her-2protein expression with the biological behavior and prognosis impact of gastric cancer

JIANG Jizhou

(Suzhou Municipal Hospital, Suzhou 215007, Jiangsu, China)

Objective It is to observe the relationship influence of Her- 2protein expression with the biological behavior and prognosis impact of gastric cancer.Methods the Her-2protein expression of specimens of 780gastric cancer patients were detected by Elivision TM plus immunohistochemical staining method, and the relationship of the test results with follow-up and clinical pathological parameters of the patients were analyzed.Results The positive expression of Her-2was mainly located in the cell membrane, and had obvious heterogeneity.Her-2(IHC) expression rate was 12.38% in 780cases of Gastric cancer tissues, the expression rate of Her-2(IHC) was 5.79%, Her-2had no expression in normal gastric cancer tissue.There was no relationship between Her-2positive expression and the patient’s gender, age, tumor location, infiltrating depth and lymph node metastasis (allP>0.05), but there was significant relationship with tissue type, differentiation degree, whether staging and distant metastasis, multiple factors analysis showed that tissue types, degree of differentiation, distant metastasis staging (allP<0.05).Conclusion Her-2protein expression is closely connected with the biological behavior and prognosis of gastric cancer, and can provide research direction of targeted therapy in the future.

cancer of the stomach; growth factor receptor-2; biology behavior; prognosis

蔣繼周，男，副主任醫師,從事消化內科臨床研究工作。

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.18.008

R735.2

A

1008-8849(2015)18-1961-03

2015-01-20