化滯柔肝顆粒對非酒精性脂肪肝患者腸屏障功能的影響

衛 波，陳曉宏，羅丹英，張治華，張曉文

(1. 上海市浦東新區人民醫院，上海 201200；2. 上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 200021；3. 上海市浦東新區王港社區衛生服務中心，上海 201201)

化滯柔肝顆粒對非酒精性脂肪肝患者腸屏障功能的影響

衛 波1，陳曉宏2，羅丹英1，張治華1，張曉文3

(1. 上海市浦東新區人民醫院，上海 201200；2. 上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 200021；3. 上海市浦東新區王港社區衛生服務中心，上海 201201)

[摘要]目的探討化滯柔肝顆粒對非酒精性脂肪肝患者(NAFLD)腸屏障功能的影響。方法將NAFLD患者80例按數字表法隨機分為化滯柔肝顆粒治療組(A組)41例和水飛薊賓膠囊組(B組)39例并給予相應治療，另選取健康體檢者30例為空白對照組(C組)，觀察治療8周前后靜脈血檢測二胺氧化酶 (DAO)、內毒素(ET)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、丙氨酰氨基轉移酶(ALT)濃度的變化。結果A、B2組治療前DAO、ET、TNF-α及ALT濃度均顯著高于C組(P均<0.05)。治療后A、B2組DAO、ET及TNF-α水平均較治療前明顯下降(P均<0.05)，且A組下降更明顯(P<0.05)；A、B2組ALT水平明顯下降(P均<0.05)，但2組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論化滯柔肝顆粒和水飛薊賓膠囊均能較好地改善NAFLD所致肝損傷。改善腸屏障功能，降低ET血癥可能是化滯柔肝顆粒的一個治療靶點。

非酒精性脂肪肝;化滯柔肝顆粒;腸屏障

近年來，非酒精性脂肪肝(NAFLD)發病率不斷上升，成年人發病率為20%～33%[1]，NAFLD與肥胖、胰島素抵抗以及心血管疾病等有著密切關系，已經嚴重威脅到公眾的健康[2]。NAFLD的病因復雜，腸屏障功能的受損導致腸道內毒素(ET)進入血液促進本病的發生發展已被證實[3]。雖然各國學者對NAFLD進行了深入的研究，但仍缺乏理想的治療藥物。在我國中醫藥對NAFLD治療實踐取得了較好的結果，中醫藥復方制劑多途徑抑制NAFLD發病機制可能是其產生療效的重要原因。筆者在臨床中采用化滯柔肝顆粒治療NAFLD患者，觀察治療前后患者外周血二胺氧化酶(DAO)、ET、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及丙氨酰氨基轉移酶(ALT)濃度的變化，并與水飛薊賓膠囊治療進行對比，現報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 2012年1月—2013年12月筆者診治NAFLD患者80例，符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》診斷標準[1]，排除合并各類病毒性肝炎及酒精性、 藥物性、 自身免疫性肝病及急慢性腸病患者。患者均為初診，此前未接受相關藥物治療。按數字表法隨機分為2組：化滯柔肝顆粒治療組(A組)41例，男28例，女13例；年齡(43.7±6.4)歲；體質量指數(BMI)(26.8±2.9)kg/m2。水飛薊賓膠囊組(B組)39例，男27例，女12例；年齡(42.9±6.8)歲；BMI(27.0±2.9)kg/m2。2組性別、年齡、BMI等比較差異無統計學意義(P均>0.05)。另選取健康體檢者30例為空白對照組(C組)，男22例，女8例；年齡(43.5±6.2)歲；BMI(24.8±2.5)kg/m2。C組的BMI明顯低于A、B2組(P均<0.05)，年齡及性別構成與A、B2組比較差異無統計學意義(P均>0.05)。

1.2治療方法A組采用化滯柔肝顆粒1次1包，3次/d，開水沖服，每服6d停1d；B組給予水飛薊賓膠囊口服,4粒/次,3次/d。2組療程均為8周。2組均囑禁酒、合理飲食、注意休息、適量運動等基礎治療。

1.3觀察指標 2組在治療前及治療滿第8周時分別抽取靜脈血檢測二胺氧化酶 (DAO)、ET、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、丙氨酰氨基轉移酶(ALT),C組僅抽取檢測1次。DAO濃度應用分光光度法檢測(鄰芳胺、鹽酸腐胺和二胺氧化酶等試劑為Sigma公司產品，辣根過氧化酶和磷酸緩沖液為國藥化學試劑有限公司產品)；ET檢測采用鱟試驗3肽基質顯色法，試劑盒購自北京金山川科技發展有限公司；TNF-α的測定采用酶聯免疫吸附法(ELISA)，試劑盒購自武漢博士德生物有限公司；ALT采用羅氏大型自動生化儀檢測。

1.4統計學方法本次實驗數據采用SPSS12.0軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

在8周的治療過程中，A、B2組患者無明顯不適出現，無脫漏。A、B2組治療前DAO、ET、TNF-α及ALT濃度均明顯高于C組(P均<0.05),治療后2組上述指標均較治療前明顯下降(P均<0.05)，且A組DAO、ET及TNF-α下降更明顯(P均<0.05)。見表1。

3 討 論

NAFLD是指除外酒精和其他肝臟損傷因素所致的，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變性為病理特征的臨床綜合征[1]。NAFLD從病理上分為單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化。最近的研究發現，脂肪性肝炎癥5年內發生肝硬化率可達5%～8%，10年內肝硬化發生率可達10%～15%，肝臟腫瘤的發病率也明顯上升，對于肝外器官的危害主要涉及糖尿病、動脈粥樣硬化和肝外腫瘤，并與糖尿病、高血壓病相互促進，形成惡性循環。脂肪性肝病作為重要的慢性非傳染性疾病，已經取代病毒性肝炎成為全球第一大肝病，對人類健康和社會發展構成嚴重危害，NAFLD已成為21世紀全球重要的公共健康問題之一[2-4]。

表1 治療前后DAO、ET、TNF-α、ALT濃度的變化

注：①與C組比較,P<0.05;②與治療前比較，P<0.05;③與B組比較,P<0.05。

目前NAFLD的發病機制尚未完全闡明，存在很多假說。最受認可的是“二次打擊學說”，即以胰島素抵抗為主的一次打擊和以氧化、炎癥應激、脂質過氧化等損傷為主的二次打擊。根據以上機制，NAFLD的治療目前主要包括改善胰島素抵抗為主的基礎治療，即糾正不良生活方式、控制飲食、適當運動、減肥等，但由于大部分患者臨床癥狀較輕，甚至缺如，故依從性差，基礎治療結果無法令人滿意。西藥治療目前主要涉及使用胰島素增敏劑(二甲雙胍、吡格列酮、羅格列酮)和他汀類等藥物，以改善胰島素抵抗及代謝紊亂。但多項研究結果顯示這些藥物對患者血清酶譜異常和肝組織學病變的改善作用尚有待進一步臨床試驗證實[1]。

近些年研究發現，NAFLD患者多存在ET血癥，人體的ET主要來源就是腸道，腸屏障的損傷導致其異位至門靜脈系統進入肝臟后會觸發級聯放大的炎性反應，參與NAFLD的發生發展[5]，已有多項觀察證實了NAFLD患者腸道因素(腸道屏障功能、腸道菌群)與肝臟脂肪變性和損傷的關系[6-8]，根據“二次打擊”理論，分析針對胰島素抵抗治療效果不佳的病例，其中可能存在高ET血癥對治療結果的影響。

研究中筆者比較了化滯柔肝顆粒與水飛薊賓膠囊治療NAFLD患者外周血DAO、ET、TNF-α、ALT濃度的改變，并與健康對照組比較，發現NAFLD患者以上指標均明顯升高，經化滯柔肝顆粒及水飛薊賓膠囊治療8周后所有指標均明顯下降。DAO是所有哺乳動物腸黏膜上層絨毛細胞中具有高度活性的內切酶，在其他組織中含量少，活性低，腸黏膜細胞受損后，導致該酶外周血濃度升高。研究表明血漿DAO可用于腸道黏膜屏障功能損傷的檢測[9]，NAFLD患者DAO濃度升高提示腸屏障功能障礙，腸屏障功能的損傷導致ET濃度的升高，炎癥因子TNF-α的上升以及肝功能(ALT)的損傷，符合NAFLD發病的原理。

水飛薊賓具有抗炎、抗脂質過氧、抗脂氧酶等活性,可有效調節血脂[10-11],是治療NAFLD的常用藥物之一。多項研究表明,水飛薊賓膠囊對NAFLD治療是有效的[12-13]。化滯柔肝顆粒的主要成分包括茵陳、決明子(清炒)、大黃(灑燉)、澤瀉、豬苓、山楂、蒼術(麩炒)、白術(麩炒)、陳皮、瓜蔞、女貞子(酒蒸)、墨旱蓮、枸杞子、小薊、柴胡(醋炙)、甘草等多味中藥。山楂能降低血清中三酰甘油、膽固醇，并能清除脂質在肝臟沉積；澤瀉能促進血清中高密度脂蛋白-C水平提高，抑制肝內脂肪堆積、改善肝功能；決明子含蒽醒類衍生物，有降低血清中三酰甘油、膽固醇，并有明顯減肥作用 。這些藥物的作用被一些臨床資料證實，它們顯示化滯柔肝顆粒具有調脂、改善肝功能等功效，可以從多靶點多方位治療NAFLD[14-15]。在本研究中發現其能改善腸屏障功能，降低外周血ET水平明顯優于水飛薊賓膠囊，可能與其處方中所含的諸藥合用，通過益氣補脾、清熱解毒、通腑瀉下等多種途徑保護腸黏膜屏障功能有關，比如組方中的大黃。研究發現大黃能防治創傷和ET“二次攻擊”后動物肝細胞線粒體內細胞色素C的丟失，提高病理證明狀態下肝細胞合成ATP的能力[16]。茵陳、決明子(清炒)、大黃(灑燉)、澤瀉、豬苓、山楂、蒼術等能退黃、刺激腸道運動，改善菌群失調，從而減輕各種致病因素對機體的影響。本組方中的小薊含有水飛薊賓膠囊相同組分，作用類同，因此本組方是針對NAFLD多方面的病因特點進行的綜合治療。

本研究提示與水飛薊賓膠囊相比較,化滯柔肝顆粒對NAFLD患者的作用更好, 這是可能與化滯柔肝顆粒在抗炎、調脂以及改善腸屏障功能、降低外周血ET多靶點治療NAFLD有關。

綜上所述，本研究提示化滯柔肝顆粒和水飛薊賓膠囊均能較好地改善NAFLD所致肝損傷，化滯柔肝顆粒還可較好地改善腸屏障功能，降低ET血癥，這可能是其治療NAFLD的一個靶點。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.18.027

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