渝西地區結核病耐藥流行狀況分析＊

魏曉宇 田文廣 袁喆

（1.重慶醫科大學附屬永川醫院感染科，重慶 402100；2.重慶醫科大學附屬第一醫院感染科，重慶 400016）

結核病是嚴重危害人類健康的一種疾病，而且已經成為世界性的公共衛生問題，引起國際社會的極大關注。我國結核病疫情非常嚴重，是全球22 個結核病高負擔國家之一。據世界衛生組織（WHO）《耐多藥結核病和廣泛耐藥結核病：2010 全球監測與反應報告》資料，2008年全球范圍內有44 萬人患有耐多藥結核病，其中1／3 已經死亡。當前耐藥結核病尤其是耐多藥結核病呈現全球流行趨勢。我國耐藥情況嚴重，被WHO 列入特別引起警示的國家和地區之一。因此，我們參照《結核病耐藥監測指南》，對重慶渝西地區門診以及住院患者的747株細菌進行藥敏試驗以了解其耐藥情況，評價重慶渝西地區結核病控制狀況，以為指導下一步結核病控制策略提供可靠依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2009年1月～2012年12月重慶渝西地區疾病控制中心及我院門診、住院的肺結核痰涂片、痰培養陽性患者的臨床資料（包括一般情況、用藥史等），檢測到結核分枝桿菌747株，并對菌株進行鑒定及耐藥性檢測。納入標準：初治涂陽肺結核患者：既往未用過或試用過抗結核藥物治療；應用抗結核藥物治療＜1 個月的涂陽肺結核患者。復治涂陽肺結核患者：使用抗結核藥物治療≥1 個月的患者。所有入組患者中男性610 例，女性137 例，平均年齡49.9歲；初治患者638例，復治109例。

1.2 實驗方法 采用世界衛生組織／國際防癆和肺病聯合會（WHO／IUATLD）推薦的比例法檢測上述所有分離、培養得到的分枝桿菌對異煙肼（INH，H）、利福平（RFP，R）、乙胺丁醇（EMB，E）、鏈霉素（SM，S）、氧氟沙星（OFx，O）、卡那霉素（Km，K）等藥物的敏感性，操作方法按照《結核病診斷實驗室檢驗規程》［1］進行。

1.3 耐藥定義［2］單耐藥：對1 種抗結核藥物耐藥；多耐藥：對2 種或2 種以上的抗結核藥物耐藥（不包括同時耐INH、RFP）；耐多藥：至少同時對INH 和RFP 耐藥；泛耐藥：至少同時對INH 和RFP 耐藥，還對任何氟喹諾酮類藥物以及3 種注射藥（卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素）中任意一種耐藥。

1.4 統計學分析 采用SPSS 19.0 軟件進行統計分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 總耐藥率及初始與復治耐藥率檢測結果 747株臨床分離的結核分枝桿菌中，637株對H、R、S、E、D、K 等6種抗結核藥物全部敏感（表1）。對1種以上藥物耐藥者為147 株，總耐藥率為19.7%（147／747株），初治耐藥率為17.6%，復治耐藥率為31.8%，且其差異均具有統計學意義（χ2＝12.027，P＝0.001）。

表1 747例初治耐藥和復治耐藥情況［n（×10－2）］Table 1 The initial and acquired resistance rate

2.2 多耐藥檢測結果 747株結核分枝桿菌分離株中，多耐藥菌株有18 株，多耐藥率為2.4%（18／747株）；其中初始多耐藥率為1.9%（12／637株），復治多耐藥率為5.5%（6／110 株），復治多耐藥率髙于初始多耐藥率，兩者間差異有統計學意義（χ2＝5.086，P＝0.024）。18株結核分枝桿菌多耐藥菌株中，有8種不同的多耐藥形式。初治耐藥中以INH＋SM 為主，其次為RFP＋OFX；而復治耐藥以RFP＋OFX 及SM＋KM 為主。

2.3 耐多藥、廣泛耐多藥檢測結果 747株結核分枝桿菌分離株中，MDR 菌株有51株，MDR 率為6.8%（51／747株）。初始MDR 率為5.5%（35／637株），復治MDR 率為14.5%（16／110株），復治MDR 率高于初始MDR 率，兩者間差異有統計學意義（χ2＝12.08，P＝0.001，表2）。51株MDR 菌株中共有12種耐藥形式，其中僅耐INH 和RFP的菌株有9株（17.6%），耐3 種藥的有14 株（27.5%），耐4 種藥的有14 株（27.5%），耐5種藥的有10株（19.6%），耐6種藥的有3株；為XDR 菌株的有4株，XDR 率為0.54%（4／747株）。

表2 耐多藥、泛耐藥情況［n（×10－2）］Table 2 The multi－drug and extensively－drug resistance rate

2.4 耐藥順位 總的一線抗結核藥物耐藥順位為：INH（10.4%）、RFP（10.4%）、SM（9.6%）、EMB（4.6%）；初治一線抗結核藥物耐藥順位 為：RFP（9.4%）、INH（8.9%）、SM（9.1%）、EMB（3.9%）；復治耐藥：INH（16.4%）、RFP（19.1%）、SM（14.1%）、EMB（8.2%）；其中除SM 外，一線藥物初治耐藥與復治耐藥率差異均有統計學意義（χ2＝4.837和5.19，均P＜0.05，表3）。

表3 747株結核分枝桿菌耐藥情況［n（×10－2）］Table 3 The drug resistance

3 討論

3.1 重慶渝西地區結核病耐藥情況 本研究結果顯示，本地區2009年1月～2012年12月入住患者的總耐藥率為19.7%，初治耐藥率為17.6%，復治耐藥率為31.8%，初治耐藥率明顯低于復治耐藥率，差異有統計學意義（P＜0.05），這與大部分報道結果相一致，提示本地區總耐藥率顯著低于吳巨飛等報道的2012年江蘇鹽城市［3］的總耐藥率（30.9%），且低于2007～2008年全國結核病耐藥性基線調查報告［4］的37.79%。陳誠等［5］報道，2013年耐藥率最高的是內蒙古自治區（44.8%），最低的是上海市（18.0%）。本研究結果顯示，本地區初治耐藥率為17.6%，低于浙江［6］的26.6%、杭州市［7］的30.77%和遼寧省［5］的42.1%，高于成都［8］的12.82%和上海市［5］的14.5%；復治耐藥率為31.8%，低于2013年陳誠等［5］報道黑龍江省的67.7%、內蒙地區的65.3%和山東的50.0%，與閆雪梅等［9］報道2011～2012年新疆南疆地區的33.2%和第5次全國結核病流行病學抽樣調查報告患者耐藥率的35.9%［10］基本相符；與劉英等［11］報道的重慶地區2005年3月～2007年6月的耐藥率（40.8%）明顯降低，說明我地區抗結核治療的有效性，為重慶地區抗結核治療作出了巨大貢獻。

3.2 耐藥順位 本研究結果顯示，一線抗結核藥物耐藥順位 為INH（10.4%）、RFP（10.4%）、SM（9.6%）和EMB（4.0%），較2005年劉潔等［12］報道的平均耐藥率 順位由高到低是SM（9.1%）、INH（8.3%）、RFP（6.2%）、EMB（3.6%），與成都［13］地區報道的基本一致；與2008年林輝等［14］報道的INH、RFP、SM 和EMB 初治耐藥率分別為10%、7.4%，12.6%和2.6%，與羅丹報道［15］的廣西地區1611株結核分枝桿菌對6 種抗結核藥物的耐藥率順位由高到低依次為INH（11.55%）、RFP（7.88%）、SM（7.26%）、EMB（4.35%）、OFX（2.67%）和 KM（0.43%）基本相當。但我地區復治耐藥率顯著低于林輝的報道，說明我地區結核病治療效果好；這可能與病人早期使用正規的聯合治療有關。從我地區耐藥情況報告分析顯示，復治耐INH、RFP 耐藥率高，INH、RFP這兩種藥用藥時間長，不規律用藥的機會增加，造成這兩種藥物的高耐藥率。因此，醫務工作者要慎重制定抗癆方案，同時做好宣傳和督導，讓患者在早期、適量、規律、全程、聯合的原則下完成抗癆療程，以減少耐藥率的產生。我區對一線藥物耐藥菌株表現為INH、RFP耐藥為主，這與樂海鷹［16］報道的耐藥率（16.65%、14.24%）基本相一致；且復治耐藥中INH、RFP的耐藥率高于初治耐藥，這與大部分報道相一致，且差異均有統計學意義（P＜0.05）。

本研究還發現，SM 耐藥率顯著低于林建［17］報道福建地區的16.78%，以及吳巨飛等報道的21.56%，這可能與SM 副反應大、可引起神經性耳聾以及肌肉給藥等方式限制了藥物使用的依叢性，給SM 的使用帶來一定的局限性，而使得近年來我地區SM 減少，所以出現較其它地區耐藥率低的現象。因此，在我地區初治耐SM 的結核病病人中，可采用INH、RFP、EMB及SM 進行治療。

3.3 結核病耐藥原因與防治對策 2010年3月，WHO 發布了《耐多藥結核病和廣泛耐藥結核病：2010年全球監測與反應報告》，估計2008年全球約有940萬例新發結核病例，44 萬MDR－TB病例，將近一半的MDR－TB病例發生在中國和印度。初治、復治肺結核耐藥率分別為17%和35%，耐多藥率分別為2.9%和15.3%。Singh等［18］等報道MDR－TB 感染率每年均漸漸增加，已達到10%左右，情況已發展至比較嚴重的地步。本研究發現，我區耐多藥菌株為18株，耐多藥率為6.8%，其中初治耐多藥率為5.5%，復治耐多藥率為14.5%，且復治耐藥顯著高于初治耐藥；高于郝曉剛等［19］報道的耐多藥率5.13%、初始耐多藥率1.44%；復治耐多藥率（15.4%），低于全國第5 次流行病學調查結果的34.88%［10］，耐多藥水平顯著低于林輝等［19］報道的2008年重慶地區的耐多藥率［7.3%（79／1089例）］；初治耐多藥率為4.1%，復治耐多藥率為26.5%。盡管如此，由于社會的高度發展，人口流動性大，可能會致使結核病的耐藥率上升，因耐多藥肺結核具有治療時間長、難度大、費用高、治愈率低、死亡率高等特點，故耐藥結核病的不斷蔓延和擴散已經成為我國結核病控制面臨的巨大挑戰，耐藥結核病的控制已經刻不容緩。因此，我們仍該加強結核病人尤其是耐藥結核病人的防治、宣傳等工作，以利于我地區甚至全球結核病的防治。

本研究發現，我區結核病泛耐藥率為0.54%，低于第5次全國結核病流行抽查報告的0.68%，高于成都地區報道的0.38%。因此，渝西地區耐藥水平處于中間水平。對泛耐藥菌株一般情況進行分析發現，泛耐藥菌株主要分布于農村，發現耐藥可能與患者不正規治療、經濟能力以及療程不足等密切相關。因此，加強耐藥結核病管理，有利于結核病的防治。而實施以患者為中心的保障性政策，加強流動人口、貧困人群、羈押人群等重點人群的結核病防治工作，對貧困結核病患者給予醫療、生活救助，以減輕患者負擔。對居住在農村的結核病患者，需將結核病防治落實到社區衛生服務中心（鄉鎮衛生院）或是社區衛生服務站，杜絕病人失訪；同時需要充分利用各種資源和渠道，采取多種形式使公眾充分認識結核病防治的嚴峻形勢，做好社會動員工作，提高患者依從性，指導患者規律、全程服藥，以利于結核病疫情的控制。

4 結論與展望

本研究結果顯示，渝西地區結核病耐藥水平處于中間水平，因此我們應加 強對結核病的管理和治療。由于本研究的監測數據來自于我地區，因此具有一定的局限性；在下一步研究中，可進一步擴大地域性，從而更加全面地反應結核病耐藥情況，為結核病的防治提供更可靠的科學依據。

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