吲哚胺2，3雙加氧酶對免疫的調節作用

趙智成

（天津醫科大學總醫院 普外科，天津300052）

·綜述·

吲哚胺2，3雙加氧酶對免疫的調節作用

趙智成

（天津醫科大學總醫院 普外科，天津300052）

1　IDO的生物學特性

1963年，Shimizu等［1］分離出IDO，發現其在哺乳動物體內分布廣泛，在各種肝外組織中都有IDO的存在，尤以胎盤和肺中表達最多。IDO與肝內的L-色氨酸2，3-雙加氧酶（TDO）催化的反應相同。IDO以超氧陰離子（O2-）作為輔助因子，酶解吡咯環，生成N-甲酰犬尿氨酸和犬尿氨酸。其底物主要包括D-色氨酸、5-羥色氨、5-羥-L-色氨酸和L-色氨酸，動力學研究表明其最適底物是L-色氨酸。TDO僅表達在哺乳動物肝臟，底物僅限于色氨酸［2］。人類IDO分子量約42kD，pI=6.9，由403個氨基酸殘基組成［3］。IDO基因啟動子長1245bp，含有2個干擾素刺激反應元件（ISRE），這2個ISRE陽序列間隔1kb它們在IFN-γ誘導IDO基因轉錄中必不可少。

2　IDO與自身免疫性疾病

色氨酸被認為是唯一與自身免疫系統紊亂有關的氨基酸，與一些自身免疫性疾病的發病相關聯。如接受5-羥色胺的神經紊亂患者會出現硬皮病樣癥狀；而在小鼠中，應用IDO可以誘導其發生類似于人類多發性硬化的實驗性自身免疫性腦脊髓炎［4］。此外，在系統性紅斑狼瘡患者中同樣存在色氨酸代謝的顯著增加［5］。

3　IDOIDO與生殖生理

在人類子宮內膜腺體和表面上皮細胞、螺旋動脈和毛細血管內皮、宮頸腺上皮和輸卵管上皮均存在IDO［6］。妊娠是一個復雜的生理過程，作為半同種移植物的胎兒能在母體內發育，直至分娩而不被母體排斥，實際上反映了母體對胎兒的免疫耐受。Munn等［7］的研究證實，IDO在胎盤中的表達對于保護胎兒免遭母體排斥的妊娠過程至關重要。已有實驗證實，人類胚胎一旦著床并且與母體血供建立聯系后，位于胎盤的胎兒來源的細胞即可產生IDO［8］。雖然在小鼠孕6.5～7.5d的早期胚胎中未發現有IDO mRNA及其蛋白表達，但此后2～3d即出現IDO表達，并且在持續表達3d后迅速下降，這與小鼠胎盤形成過程相一致［9］。IFN-γ在誘導IDO表達，參與防御胎盤細菌感染并同時維護母-胎界面免疫“屏障”，在防止母體T細胞對胎兒的免疫排斥中發揮重要功能［10］。

4　IDO與抗腫瘤免疫

自Taylor等提出IFN-γ對腫瘤生長的抑制是由其誘導色氨酸代謝所致的觀點后，對腫瘤相關的IDO表達的研究開始倍受關注。Mollor等［11］發現，經轉染后表達IDO的小鼠腫瘤細胞能使與其共培養的T細胞表達活化標志如CD69，但卻抑制T細胞增殖。而近期在小鼠中的研究結果表明，在腫瘤浸潤部位的APC如：巨噬細胞、樹突狀細胞等，均可以通過分泌IDO從而誘導T細胞對腫瘤抗原的免疫耐受，進而間接抑制由T細胞介導的抗腫瘤免疫效應［12］。因此，對IDO活性的抑制將可能發展成為抗腫瘤免疫治療的重要策略之一。

［1］Shimizu T，Nomiyama S，Hirata F，et al.Indoleamine 2，3-dioxygenase：purification and some properties［J］.J Biol Chem，1978，253（9）：4700.

［2］Butenandt A，Weidel W，Becker E.Kyrunenals Augenpigmentbildung auslosendes Agens bei Inskten［J］.Natur wissenschaften，1940，28：237.

［3］Austin CJ，Mizdrak J，Matin A，et al.Optimised expression and purification of recombinant human indoleamine 2，3-dioxygenase［J］.Protein Expr Purif，2004，37（2）：392-398.

［4］Sakurai K，Zou JP，Tschetter JR，et al.Effect of indoleamine 2，3-dioxygenase on induction of experimental autoimmune encephalomyelitis［J］.J Neuroimmunol，2002，129：186.

［5］Windner B，Leblhuber F，Walli J，et al.Enhanced tryptophan degradation in systemic lupus erythematosus［J］.Immunobiology，2000，201：621.

［6］Sedlmayr P，Blaschitz A，Wintersteiger R，et al.Localization of indoleamine 2，3-dioxygenase in human female reproductive organs and the placenta［J］.Mol Hum Reprod，2002，8：385.

［7］Munn DH，Zhou M，Attwood JT，et al.Prevention of allogeneic fetal rejection by tryptophan catabolism［J］.Science，1998，281：1191.

［8］Kamimura S，Eguchi K，Yonezawa M，et al.Localization and developmental change of indoleamine 2，3-dioxygenase activity in the human placenta［J］.Acta Med Okayama，1991，45：135.

［9］Suzuki S，Tone S，Takikawa O，et al.Expression of indoleamine 2，3-dioxygenase and tryptophan 2，3-dioxygenase in early conception［J］. Biochem J，2001，355：425.

［10］Mackler AM，Barber EM，Takikawa O，et al.Indoleamine 2，3-dioxygenase is regulated by IFN-γ in the mouse placenta during Listeria monocytogenes infection.J Immounol，2003，170：823.

［11］Mellor AL，Keskin DB，Johnson T，et al.Cells expressing indoleamine 2，3-dioxygenase inhibit T cell responses.J Immumol，2002，168：3771.

［12］Munn DH，Shafizadeh E，Attwood JT，et al.Inhibition of T cell proliferation by macrophage tryptophan catabolism.J Exp Med，1999，189：1363.

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1002-2376（2015）12-0039-01

2015-09-10