抗高尿酸血癥天然產物的藥理研究進展

楊會軍，陳艷林，彭江云*

1 云南省中醫醫院，昆明 650021;2 天津中醫藥大學研究生院，天津 300193

高尿酸血癥(Hyperuricemia，HUA)是由于基因和尿酸調控網絡異常，導致嘌呤代謝產生的尿酸在腎臟、腸道等重吸收和分泌障礙導致的疾病［1］。高尿酸血癥是痛風的發病基礎，HUA 患者常伴有代謝綜合征［2］。高尿酸血癥與肥胖、高脂血癥、高血壓、冠心病、胰島素抵抗、糖尿病腎損傷的發生密切相關［3］，是心血管疾病的重要危險因素［4］，高血清尿酸水平是ST 段抬高心肌梗死住院患者發病率和病死率的獨立預測因素［5］。此外，高尿酸血癥發病率日趨增高，年輕化趨勢明顯，造成的社會與經濟負擔不斷加重，而抗HUA 的西藥存在嚴重過過敏反應、肝腎損害等副作用。因此，從來源廣泛、種類豐富且安全性好的以中藥為主的天然產物中，尋找具有多環節、多層次、多靶點治療HUA 的有效部位或有效成分已成為研究熱點，并在HUA 的治療研究方面取得了一定的進展。本文圍繞HUA 的發病機制對天然藥物治療HUA 的藥理作用及其機理研究進展進行綜述。

1 高尿酸血癥的發病機制

高尿酸血癥的發生主要取決于尿酸代謝的兩方面。一方面是影響嘌呤代謝的重要酶，導致尿酸生成增多;另一方面是主要存在于腎臟負責尿酸排泄的尿酸鹽轉運蛋白和有機陰離子轉運體，以及改善高尿酸血癥腎損傷的有機陽離子轉運體等，造成尿酸排泄減少。

1.1 關鍵酶控制尿酸生成

黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XOD)在動物和人體中廣泛分布，主要存在于肝臟和小腸中，連續氧化次黃嘌呤和黃嘌呤產生尿酸，直接調控尿酸的生成。腺苷脫氨酶(adenosine deaminase，ADA)在盲腸、腸黏膜、腎臟、骨骼和肌肉組織等廣泛分布，為腺苷酸分解代謝的重要酶之一，催化腺苷生成肌酐，再經核苷磷酸化酶轉化為次黃嘌呤和黃嘌呤，被XOD氧化生成尿酸［6，7］，間接調控尿酸的生成。XOD 和ADA 都是調控尿酸生成的關鍵酶［8，9］。

1.2 離子轉運蛋白調控尿酸排泄

人體內的尿酸主要經由腎臟排泄［10］，腎近端小管對尿酸重吸收和分泌對尿酸排泄起重要作用，約2/3 的尿酸隨尿液經腎臟代謝，最終經尿排出體外的尿酸為濾過量的10%［11］。目前研究證實，因腎近端小管對尿酸的重吸收增加和/或分泌減少導致的HUA 占原發性高尿酸的90%以上［12］。腎皮質近曲小管上皮細胞刷狀緣的SLC22A12 基因編碼的電中性的尿酸鹽/陰離子交換體(urate anion exchanger 1，SLC22A12/URAT1)、腎小管上皮細胞基底膜的SLC22A 家族的有機陰離子轉運體OATs(organic anion transporter，SLC22A6/OAT1、SLC22A8/OAT3)、腎小管上皮細胞頂膜和基底膜的葡萄糖轉運體9(glucose transporter 9，SLC2A9/GLUT9)是在腎臟負責尿酸重吸收和分泌的重要尿酸鹽轉運蛋白，其中URAT1 和GLUT9 對尿酸的重吸收起重要作用，而OAT1、OAT3 在腎小管分泌尿酸過程中發揮重要作用［13-15］。尿調節素(UMOD)是腎小管細胞合成的糖蛋白，正常人每日的分泌量為20～70 mg，是尿液中含量最多的蛋白［16］，家族型高尿酸血癥腎病與該蛋白的基因突變有關［17］，在HUA 及腎損傷中發揮重要作用。SLC22A 基因家族有機陽離子/肉毒堿轉運體(OCTNs)主要在人腎臟表達，有機陽離子轉運體(OCTs)是主要位于人腎臟、肝臟的轉運體，介導有機陽離子和肉毒堿在腎臟的轉運和排泄［18-21］而改善腎功能。上述離子轉運體和尿調素在嚙齒類動物鼠體內同樣表達，并與尿酸轉運和高尿酸血癥的腎功能有密切關系，可以作為篩選抗HUA 藥物的作用靶點。

2 抗HUA 的天然產物的藥理作用及其機理

2.1 抑制尿酸代謝酶的活性

姜黃［22］為姜科植物姜黃Curcuma longa L.的根莖，其醇提物可以降低血清尿酸(SUA)水平，抑制肝臟組織內的XOD 的活性抑制尿酸生成，促進尿尿酸(UUA)的腎臟排泄。穿山龍［23，24］(Rhizoma diocoreae nipponicae，RDN)是薯蕷科薯蕷屬穿龍薯蕷的根莖，穿山龍總皂苷會抑制尿酸酶抑制劑奧替拉西鉀誘導HUA 小鼠的XOD 和ADA 的活性而抑制尿酸的生成。芒果苷［25，26］降低氧嗪酸鉀誘導的急性HUA 小鼠模型的血尿酸水平，與抑制XOD 的活性有關，并不影響小鼠的肝腎功能。中國傳統的海洋食用和藥用資源海參中含有腦苷脂、皂苷、多糖等多種具有生物活性的物質。從葉瓜參(Cueumaria frondosa Gunneru)中提取得到海參腦苷脂及其主要結構單元神經酰胺［27］，能夠降低肝臟XOD mRNA和ADA mRNA 的表達量，從而抑制了尿酸生成的相關酶XOD 與ADA 的活性，明顯改善了酵母浸粉誘導小鼠的高尿酸血癥。海參皂苷、海參多糖、菲律賓刺參(Pearsonothuria graeffei)整參均可顯著抑制酵母浸膏粉誘導的HUA 小鼠的肝臟XOD 和ADA 的活性，改善小鼠的高尿酸血癥［8，28］。黃酮類物質葛根素［29］為豆科植物野葛根部提取獲得，采用酵母膏與氧嗪酸鉀混合灌胃構建HUA 大鼠模型，以葛根素為主要成分的葛根提取物抑制XOD 活性而抑制尿酸生成，增加尿液中尿酸的溶解度，促進尿酸排泄，從而有效降低血尿酸水平。虎杖［30］為蓼科植物虎杖Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.的干燥根莖和根，其提取物能抑制腺嘌呤+乙胺丁醇法構建HUA 大鼠模型的XOD 活性，降低血尿酸水平。巖白菜素具有抑制氧嗪酸鉀誘導的HUA 小鼠的黃嘌呤氧化酶的活性［31］，從而抑制尿酸的生成。月腺大戟［32］能降低氧嗪酸鉀所致HUA 小鼠的血清、肝臟中的尿酸水平和抑制肝臟XOD 活性，增加尿液中尿酸水平，其抗痛風的作用可能通過抑制肝臟XOD 活性介導。蛹蟲草［33］Cordyceps militaris(L.)Link，別名北冬蟲夏草、蛹草菌、北蟲草、蛹草等，屬蟲草菌科蟲草屬，蛹蟲草醇提取物的石油醚和正丁醇萃取部位，能降低鹽酸乙胺丁醇聯合酵母所致HUA 小鼠的血清中尿酸、肌酐水平及黃嘌呤氧化酶活性，抑制尿酸生成。

2.2 調控腎臟尿酸鹽轉運蛋白

萆薢［34，35］為薯蕷科植物綿萆薢Dioscorea septemloba Thunb.和福州薯蕷D.futschauensis Uline ex R.Kunth 的干燥根莖，其提取物萆薢總皂苷(total saponin of Dioscorea，TSD)能降低氧嗪酸鉀聯合乙胺丁醇復制HUA 大鼠的URAT1 的mRNA 和蛋白的高表達，減少尿酸的重吸收，提高尿尿酸(UUA)、24 h 尿尿酸(24 h UUA)、尿肌酐(CCr)、尿酸清除率(Cur)、尿酸排泄分數(FEUA)、單位腎小球濾過尿酸排泄(EurGF)等尿酸排泄指標，促進尿酸排泄，從而降低SUA 水平。梔子［36］是茜草科植物梔子(Gardenia jasminoides Ellis)的干燥成熟果實，其提取物梔子苷使氧嗪酸鉀鹽誘導HUA 小鼠的腎臟URAT1、GLUT9 的mRNA 和蛋白表達顯著下降和OAT1 的mRNA 和蛋白表達增加，從而介導尿酸鹽的轉運，調節尿酸在腎小管的重吸收和分泌，增加小鼠24 h 尿酸排泄量，維持體內尿酸水平的穩定。穿山龍總皂苷［23］通過增加奧替拉西鉀誘導HUA 小鼠的腎臟SLC22A6/OAT1 mRNA 的表達從而促進尿酸的排泄。芒果苷［37］顯著降低氧嗪酸鉀構建的HUA 小鼠的血清尿酸水平，提高24 h 尿液尿酸和肌酐排泄量以及尿酸排泄分數，具有促進腎臟尿酸排泄作用，其機制為芒果苷下調URAT1 和GLUT9 mRNA 及蛋白的表達，上調OAT1 mRNA 及蛋白表達，抑制腎臟尿酸重吸收和增加尿酸分泌。車前草［38］又名豬耳草、車輪菜、錢串草等，為車前科植物車前Plantago asiatica L.或平車前Plantago Willd.的干燥全草，車前子［39］為其成熟果實，車前子醇提物及車前草醇提物能降低氧嗪酸鉀鹽誘導的急性HUA 小鼠血清尿酸水平和肌酐濃度，有效下調小鼠腎臟URAT1 mRNA的表達，促進尿酸的排泄。秦艽［40］為龍膽科植物秦艽Gentiana macrophylla Pall.或小秦艽G.dahurica Fiseh.的干燥根，其醇提物能夠降低腺嘌呤加乙胺丁醇灌胃法復制的HUA 模型大鼠的血尿酸，增加大鼠24 h 尿量和尿酸排泄量，其作用可能通過降低HUA 大鼠URAT1 的蛋白表達和上調OAT1、OAT3 蛋白的表達實現的。異香豆素類化合物巖白菜素［41］顯著降低氧嗪酸鉀誘導的HUA 小鼠血清中尿酸、肌酐和尿素氮水平，提高24 h 尿液尿酸和肌酐排泄量以及尿酸排泄分數，顯著下調高尿酸血癥小鼠腎臟的URAT1 和GLUT9的mRNA 和蛋白表達水平。

2.3 改善高尿酸血癥的腎損傷

絞股藍［42］為葫蘆科植物絞股藍Gynostemma pentaphllam(Thunb.)Makino 的根莖或全草，其提取物絞股藍皂苷能夠增加體液尿酸溶解度，保護腎臟功能，促進尿酸排泄，降低血尿酸水平;可能抑制尿酸生成，但對酵母膏與氧嗪酸鉀聯合構建HUA 大鼠的XOD 活性未見影響。芒果苷［38］在降低血清尿酸水平的同時，能夠降低血清肌酐、尿素氮及UMOD水平，恢復腎臟UMOD 水平和UMOD mRNA 表達，提高HUA 小鼠尿液UMOD 水平，上調腎臟有機陽離子和肉毒堿轉運體(mOCT1、mOCT2、mOCTN1 和mOCTN2)表達水平，改善HUA 導致的腎功能受損，促進腎臟轉運體體等有機離子轉運尿酸的功能恢復正常，為HUA 及其腎損傷的治療提供了有力的證據。

3 討論與展望

天然產物抗高尿酸血癥的藥理作用主要是通過抑制尿酸生成和促進尿酸排泄兩條途徑完成的，具有多環節、多層次、多靶點的調控機制。如穿山龍總皂苷、巖白菜素等不僅抑制黃嘌呤氧化酶活性抑制尿酸生成，而且調控尿酸鹽轉運體的表達來促進尿酸排泄;芒果苷除了調控尿酸鹽轉運體的表達直接促進尿酸排泄外，還上調有機陽離子轉運體、肉毒堿轉運體和尿調節素的表達通過改善受損腎功能達到促尿酸排泄的作用;天然產物抗HUA 的藥理作用及其機制在血清生理生化及基因、蛋白等分子生物學層面都得到了證實。

傳統醫學臨床廣泛使用以中藥為主的天然產物的歷史悠久，積累了豐富的經驗，有利于天然產物的研究，我國天然產物資源豐富，抗高尿酸血癥的天然藥物的開發潛力巨大、前景廣闊。發揮天然藥物多環節、多層次、多靶點綜合藥理作用的優勢，通過對其有效單體的提取、鑒定及藥理機制的闡明，仍是開發安全效優的天然藥物的有效途徑。目前，抗高尿酸血癥的天然藥物的研究尚屬處于初級階段，較多藥物活性成分尚未明確。應進一步加強對抗HUA 天然藥物活性成分及藥理機制的深入研究，開發具有抗HUA 和痛風的安全有效的新型藥物。

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