降鈣素原和常用炎癥指標在膿毒癥診斷及預后中的價值

季娟娟　孫耕耘

降鈣素原和常用炎癥指標在膿毒癥診斷及預后中的價值

季娟娟孫耕耘

膿毒癥(sepsis)是感染病原體與宿主免疫系統、炎癥系統、凝血系統等之間相互作用,造成機體器官功能損害的系統性炎癥反應綜合征。其病情進展迅速，可進一步發展為嚴重膿毒癥、膿毒性休克和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)[1]。因此，早期診斷、準確評價、及時干預膿毒癥患者十分重要。降鈣素原(procalcitonin, PCT)作為一種反映感染的新型生物標志物，尤其是在細菌感染時，具有較高的敏感性和特異性[2]。當機體處于嚴重的細菌感染或膿毒血癥時, 即使患者處于免疫抑制狀態或尚無明顯的臨床表現，血漿中PCT濃度可以明顯升高, 其升高程度與感染的嚴重度呈正相關[3-4]。本研究通過對127例患者血清PCT及常用炎癥指標進行臨床回顧性分析,評價PCT和臨床常用炎癥指標對膿毒癥的診斷價值，旨在進一步探討PCT與膿毒癥預后的相關性。

資料和方法

一、一般資料

以2011年5月至2012年5月入住安徽醫科大學第一附屬醫院急診內科、急診重癥監護病房(EICU)、呼吸內科病房發生全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)的患者為研究對象，共納入127例。參照2001年美國危重病醫學會(SCCM)/歐洲危重病醫學會(ESICM)/美國胸科醫師協會(ACCP)/美國胸科學會(ATS)/外科感染學會(SIS)聯席會議所制定的膿毒癥診斷標準[5]，感染伴SIRS診斷為膿毒癥，根據是否合并器官功能障礙以及其他原因不可解釋的，以低血壓為特征的急性循環衰竭狀態將膿毒癥再分為嚴重膿毒癥及膿毒性休克，共將患者分為3組：非感染性SIRS組42例;一般膿毒癥組47例;嚴重膿毒癥組38例(其中膿毒性休克患者13例，為統計數據需要歸為此組)。膿毒癥患者根據轉出ICU或出院時的綜合病情評估分為2組，轉出或出院時病情改善為預后良好組，共48例，無改善、進一步加重或死亡為預后不良組，共37例。

127例SIRS患者病種分布情況：膿毒癥組85例，其中：下呼吸道感染41例，慢性阻塞性肺疾病急性加重6例，敗血癥9例，急性胰腺炎7例，腸源性感染6例，泌尿系統感染3例，急性膽囊炎3例，下呼吸道感染同時合并尿路感染2例，中樞神經系統感染1例，感染性心內膜炎1例，急性乳腺膿腫1例，雙側膿胸1例，腰椎膿腫1例，急性化膿性扁桃體炎1例，活動性肺結核1例，鵝口瘡1例；非感染性SIRS組42例：消化系統腫瘤4例，非小細胞肺癌5例，腦血管疾病11例，亞急性甲狀腺炎3例，心功能不全4例，肝硬化4例，血管炎2例，前列腺增生5例，結締組織病4例。

患者排除標準：入院時間小于24 h，小細胞肺癌，甲狀腺髓樣癌，嚴重燒傷，外傷后第1天，外科手術后，使用OKT3抗體治療，使用其他藥物刺激細胞炎癥介質的釋放，腎功能不全，有長期或重癥心源性體克的患者，長期重癥器官灌注異常的患者等。

二、研究方法

采用臨床回顧性病例對照研究,收集患者姓名、性別、年齡、體重、原發疾病、感染部位、入院時生命體征等一般資料，要求所有患者于入院24 h內或臨床懷疑膿毒癥時行血清PCT、C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、血常規檢測，記錄當天最高體溫，并依據感染部位進行血培養、清潔中段尿培養、支氣管吸取物培養(通過纖維支氣管鏡、氣管插管或氣管切開置套管內用封閉式吸痰管獲取標本)、胸腹水培養、膿液培養、痰培養、切口或導管分泌物培養、X線或CT影像學等相關檢查。采用雙抗體夾心免疫發光法行PCT定量測定，由德國B. R. A. H. M. S Diagnostica公司提供儀器和試劑，約需20 μl血清或血漿，2～3 h出結果，健康人血清PCT含量極微(<0.1 μg/L)。其他常用炎癥指標檢測由安徽醫科大學第一附屬醫院檢驗科完成。

三、統計學方法

結果

一、 三組間血清PCT及常用炎癥指標比較

三組間血清PCT及常用炎癥指標比較”無顯著差異(P>0.05)。一般膿毒癥組、嚴重膿毒癥組的血清PCT和CRP濃度均顯著高于非感染性SIRS組(P<0.05或P<0.01)，重膿毒癥組中的血清PCT和CRP濃度均顯著高于一般膿毒癥組(P<0.05或P<0.01)嚴重膿毒癥組的WBC、PMN、N%顯著高于非感染性SIRS組(P<0.01)，而非感染性SIRS組與一般膿毒癥組之間、一般膿毒癥組與嚴重膿毒癥組之間差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

二、 血清PCT及常用炎癥指標診斷膿毒癥效能分析

繪制受試者工作特征曲線(ROC曲線)，采用ROC曲線分析各指標診斷膿毒癥的價值，根據ROC曲線確定各項指標診斷膿毒癥的最佳截斷值，在最佳截斷值時計算各項指標診斷膿毒癥的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、陽性似然比、陰性似然比、約登(Youden)指數及診斷準確率。結果顯示血清PCT的ROC曲線下面積為0.916±0.028，診斷膿毒癥的最佳截斷值為0.885 μg/ml，在此最佳截斷值時，PCT的靈敏度可達91.8%、特異度達81.0%，PCT的各項指標數值均優于其他常用炎癥指標，而PCT與CRP聯合診斷則診斷的靈敏度達96.5%，見圖1，表2，表3。

圖1　PCT和常用炎癥指標診斷膿毒癥的ROC曲線

指 標AUC標準誤P值95%CIPCT0.9160.0280.0000.861~0.971CRP0.7440.0490.0000.649~0.840ESR0.5700.0570.1990.458~0.682WBC0.6180.0530.0310.514~0.721PMN0.6470.0540.0070.541~0.753N%0.6930.0520.0000.591~0.796Tmax0.5350.0560.5220.426~0.644

注：PCT：血小板壓積；CRP：C-反應蛋白；WBC：白細胞計數；PMN：中性粒細胞；N%：中性粒細胞在白細胞中所占比例

三、各炎癥指標與膿毒癥患者預后間關系

85例膿毒癥患者分為預后良好組48例和預后不良組37例，兩組在性別構成、年齡方面比較差異無統計學意義(P>0.05)；血清PCT在預后不良組中濃度明顯升高，與預后良好組相比差異顯著(P<0.01)，而兩組間在CRP、ESR、WBC、PMN、N%、Tmax方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表1　三組間各炎癥指標比較±s)

注：a與SIRS組比較P<0.05；b與SIRS組比較P<0.01；c與膿毒癥比較P<0.05；d與膿毒癥比較P<0.01；PCT：血小板壓積；CRP：C-反應蛋白；WBC：白細胞計數；PMN：中性粒細胞；N%：中性粒細胞在白細胞中所占比例

表3　炎癥指標診斷膿毒癥的最佳截斷值和相關指標

注：PCT：血小板壓積；CRP：C-反應蛋白；WBC：白細胞計數；PMN：中性粒細胞；N%：中性粒細胞在白細胞中所占比例

表4　預后不良與預后良好組間各指標比較±s)

注：a與預后良好組比較P<0.05；b與預后良好組比較P<0.01

討論

盡管經過全球醫務工作者數十年的共同努力，膿毒癥在臨床治療，以及在病因、病理生理、診斷與治療策略上都取得了令人鼓舞的成績，但在ICU的重癥患者中，其發病率與病死率仍居高不下，膿毒癥仍然是引發臟器功能不全及死亡的高風險因素[6]。目前膿毒癥的診斷主要依據病原微生物檢查結合SIRS的臨床表現，但SIRS的診斷缺乏特異性，常規病原微生物的培養檢查耗時長且陽性率較低，均不利于膿毒癥的診斷，臨床急需一種靈敏度和特異度均較高的指標來協助感染及膿毒癥的診斷。

發熱、WBC升高、ESR是目前臨床最常用且極易獲得的反映炎癥的指標，但對于感染的診斷缺乏特異性[7]。本研究顯示，WBC、PMN、N%指標在嚴重膿毒癥患者與非感染性SIRS患者之間比較差異有顯著性(P<0.01)，但一般膿毒癥患者與非感染性SIRS患者相比，嚴重膿毒癥患者與一般膿毒癥患者相比，這些指標間差異則無統計學意義(P>0.05)。ESR則在三組間比較差異均無統計學意義，提示上述炎癥指標在鑒別診斷非感染性SIRS與膿毒癥及反映膿毒癥嚴重程度方面的意義不大。

CRP是在感染和組織損傷時血漿濃度快速、急劇升高的，并由肝臟合成分泌的一種主要急性時相反應蛋白。有研究顯示CRP在膿毒癥的診斷中具有應用價值，與IL-6聯合檢測可提高診斷的特異性[8]。危重癥患者病情越重，CRP水平升高就越明顯，但有報道顯示除細菌感染外，病毒感染、移植后的急性排異反應、自身免疫性疾病、慢性非細菌性炎癥反應以及外科手術、創傷等都可引起CRP的升高[8-9]。CRP對感染缺乏特異性，在鑒別膿毒癥嚴重程度方面無顯著臨床意義[9-12]。本研究顯示，非感染性SIRS組、一般膿毒癥組及嚴重膿毒癥組間CRP兩兩比較(P<0.05)差異均有統計學意義，提示CRP可作為膿毒癥診斷的一個指標，在判斷膿毒癥嚴重程度方面有一定臨床意義。

20世紀80年代，在研究急性肺損傷(acute lung injury, ALI)標志物時偶然發現血清PCT明顯升高者多伴有膿毒癥及感染性休克，人們開始猜測PCT與感染之間的聯系。1993年，法國學者Asscot首次發現在嚴重細菌感染時PCT顯著升高，而在局部感染、慢性非特異性炎癥、病毒感染、癌性發熱、移植物宿主排斥反應、自身免疫性等疾病時PCT濃度不增加或輕微增加。機體受到細菌感染后PCT水平2～4 h開始升高，8～24 h達到高峰，可持續數天到數周，由于PCT獨特的特征，可以把PCT作為膿毒癥早期診斷的一個良好標志物[13]。PCT在膿毒癥診斷上的靈敏度、特異度要優于CRP、ESR、WBC、PMN等傳統炎癥指標[2,14-16]。根據感染的嚴重程度和所取最佳截斷值不同，PCT診斷膿毒癥的敏感性波動在35.0%～96.5% ，特異性達70.0%～100%。對膿毒癥多種指標的預測意義分析顯示，PCT不僅是判斷患者感染輕重程度較好的指標，對評估患者預后也有重要意義[17-19]。

本研究顯示，膿毒癥患者血清PCT濃度明顯高于非感染性SIRS患者，隨感染嚴重程度增加，PCT血清濃度依次上升。非感染性SIRS組、一般膿毒癥組與嚴重膿毒癥組血清PCT兩兩比較差異均有統計學意義(P<0.01)。嚴重膿毒癥組血清PCT值明顯高于一般膿毒癥組，預后不良組患者血清PCT水平顯著高于預后良好組(P<0.01)，結果與國外相關研究結果相似，提示血清PCT不僅能區分膿毒癥與非膿毒癥患者，而且與膿毒癥嚴重程度有很好的相關性[20]，對患者預后有預測意義。

運用ROC曲線分析評價PCT和臨床常用炎癥指標診斷膿毒癥的價值可以看出，CRP的診斷準確性處于中等水平，而PCT則達到0.916，顯著高于其他炎癥指標，診斷準確性最佳。根據ROC曲線確定最佳截斷值，以最佳截斷值(0.885 μg/ml)來評價PCT診斷膿毒癥的價值，可見靈敏度91.8%、特異度81.0%、陽性預測值90.7%、陽性似然比4.83、Youden指數0.728、診斷準確率88.19%，提示PCT對膿毒癥具有較高的診斷價值。而PCT與CRP聯合診斷則可提高診斷的靈敏度(96.5%)，有助于減少臨床醫師對膿毒癥的漏診，提高膿毒癥的診斷率。

綜上所述：①臨床常用的炎癥指標是鑒別SIRS和非感染性SIRS的有用指標，但并不是診斷膿毒癥的可靠指標，其特異性也較差；②PCT是診斷膿毒癥靈敏度、特異度均較高的指標；③PCT和CRP聯合可提高診斷膿毒癥的靈敏性；④PCT濃度的升高可反映膿毒癥嚴重程度的增加，其濃度越高，提示患者預后越差。

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(本文編輯：王亞南)

季娟娟，孫耕耘. 降鈣素原和常用炎癥指標在膿毒癥診斷及預后中的價值[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(4)： 416-420.

·論著·

【摘要】目的探討降鈣素原(PCT)及常用炎癥指標在膿毒癥診斷及預后判斷中的價值。方法采用回顧性病例對照研究。依據2001年SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS國際膿毒癥會議關于膿毒癥診斷標準，將入選病例分為非感染性全身炎癥反應綜合征(SIRS)組，一般膿毒癥組，嚴重膿毒癥組，測定入院24 h內或臨床懷疑膿毒癥時血清PCT濃度及常用炎癥指標并進行相關分析。 結果127例患者入選，其中非感染性SIRS組42例，一般膿毒癥組47例，嚴重膿毒癥組38例。一般膿毒癥患者與非感染性SIRS患者相比，血清PCT [(1.82±1.57)μg/L vs. (0.63±0.65)μg/L，P<0.01]，CRP [(84.87±64.58)mg/Lvs. (51.31±59.02)mg/L，P<0.05]水平升高，嚴重膿毒癥患者與一般膿毒癥患者相比，血清PCT [(10.55±9.58)μg/L vs. (1.82±1.57)μg/L，P<0.01]，CRP[(123.38±78.17)mg/L vs. (87±64.58)mg/L，P<0.05]明顯升高?診斷膿毒癥的ROC曲線下面積PCT 0.916±0.028，最佳截斷值為0.885 μg/ml，靈敏度91.8%、特異度81.0%，PCT與CRP聯合診斷膿毒癥的靈敏度達96.5%。預后良好組患者血清PCT水平明顯低于預后不良組患者[(2.76±4.22)μg/L vs. (9.38±9.72)μg/L，P<0.01]。結論血清PCT是診斷膿毒癥敏感度、特異度均較高的指標；PCT與CRP聯合可提高診斷膿毒癥的敏感性；PCT濃度的升高可反映膿毒癥嚴重程度的增加；PCT的濃度越高，提示患者預后越差。

【關鍵詞】膿毒癥；全身炎癥反應綜合征；降鈣素原；C-反應蛋白

The diagnostic value and prognostic significance of serum procalcitonin and Common inflammatory markers in patients with sepsisJiJuanjuan,SunGengyun.DepartmentofRespiratoryMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China

Correspondingauthor：SunGengyun,E-mail:sungengyun@tom.com

【Abstract】ObjectiveTo explore the diagnostic value and prognostic significance of serum procalcitonin and common inflammatory markers in patients with sepsis. MethodsPatients were studied in a retrospective case-control method. According to the 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference, patients were divided into three groups: non-infectious SIRS group, sepsis group and severe sepsis group. Concentration of common inflammatory markers and PCT were determined at 24 hours or when sepsis was clinical suspected and their correlation was analyzed. Results127 patients were enrolled, including 42 in non-infectious SIRS group, 47 in sepsis group and 38 in severe sepsis group .The PCT and CRP levels of patients with sepsis and severe sepsis were significantly higher than that in non-infectious SIRS group[(1.82±1.57) vs. (10.55±9.58) vs. (0.63±0.65)μg/L, (84.87±64.58) vs. (123.38±78.17) vs. (51.31±59.02)mg/L, P<0.01 or P<0.05, respectively]. According to the receiver operating characteristic curves(ROC curves) analysis principle, ROC curves were drawn and areas under these curves (AUC) was calculated. In the diagnosis of sepsis, AUC values was 0.916±0.028 for PCT, the best cutoff values was 0.885 μg/L, sensitivity 91.8%, specificity 81.0%. The sensitivity of serum PCT joint CRP to diagnosis of sepsis was 96.5%. The PCT levels of the patients with good prognosis were lower than those with poor prognosis[(2.76±4.22) vs. (9.38±9.72)μg/ml, P<0.01]. ConclusionCompared with common inflammatory markers, serum PCT is a more sensitive and specific indicator in diagnosis of sepsis and to differentiate from non-infectious SIRS. PCT and CRP can increase the sensitivity of joint determination of sepsis. PCT can be used to reflect objectively the severity of sepsis and is helpful for prediction of prognosis in patients with sepsis.

【Key words】Sepsis;Systemic inflammatory response syndrome;Procalcitonin;C-reactive protein

收稿日期：(2014-10-24)

文獻標識碼：中圖法分類號： R563 A

通訊作者：孫耕耘，Email: sungengyun@tom.com

基金項目：作者單位： 230022 合肥，安徽醫科大學第一附屬醫院呼吸內科

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.04.002