小劑量紅霉素對慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者免疫功能的干預(yù)研究

邵有和　陳昌枝　覃淑娟　吳文彬　覃家盟

小劑量紅霉素對慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者免疫功能的干預(yù)研究

邵有和陳昌枝覃淑娟吳文彬覃家盟

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣流受限多呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺組織對煙草煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎癥反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)[1-2]。氧化應(yīng)激和持續(xù)慢性炎癥是COPD經(jīng)久不愈及進(jìn)行性加重的兩個主要因素。隨著COPD患病時間的延長，機(jī)體長期的慢性缺氧和炎癥，將會對多器官、組織產(chǎn)生損害，患者出現(xiàn)細(xì)胞免疫和體液免疫功能的改變[3-4]。本研究旨在探討長期使用小劑量紅霉素對COPD免疫功能的干預(yù)作用。

資料與方法

一、 研究對象

選取2011年6月至2013年12月在我院門診隨診的COPD穩(wěn)定期患者86例，全部符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007修訂版)》COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；并排除肺炎、呼吸衰竭、心功能不全、嚴(yán)重肝腎疾病、腫瘤、血液病、糖尿病、免疫系統(tǒng)疾病或HIV感染者；入選前3個月內(nèi)未口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素治療。符合入組條件的患者按順序分配方法分為觀察組和對照組，每組各43例。觀察組：男性30例，女性13例，年齡51～87歲，平均年齡(70.35±9.56)歲；平均病程(21.92±7.36)年；平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)24.35±3.29；肺功能檢查輕中度23例，重度和極重度20例。對照組：男性29例，女性14例；年齡52～86歲，平均年齡(69.95±8.79)歲；平均病程(19.89±6.98)年；BMI 25.26±2.85；肺功能檢查輕中度21例，重度和極重度22例。兩組之間的性別、年齡與平均病程、肺功能損害程度、BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者和/或家屬檢查和治療前均被告知目的，自愿接受檢查和治療并簽署知情同意書。

二、研究方法

對照組予以吸氧、使用穩(wěn)定劑量的茶堿、吸入支氣管擴(kuò)張劑和吸入激素，但不允許使用其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物、組胺拮抗劑、非甾類抗炎藥和口服激素。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予口服紅霉素腸溶片(廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H44020709)，250 mg/次，1次/d，早餐后口服，每周服藥5 d，停2 d，連續(xù)服用3個月。

三、觀察指標(biāo)

1. 肺功能檢測方法：采用COSMED Quark PFT3肺功能儀、由專人負(fù)責(zé)，每位受試者均吸入沙丁胺醇〔葛蘭素史克制藥(重慶)有限公司〕400 μg，休息20 min后測定3次，取其最佳值記錄FEV1和FVC。于治療前和治療結(jié)束后各做1次肺功能。

2. 6 min步行距離(6 minute walk test, 6MWD)：囑患者盡速步行6 min，期間觀測其心率和血氧飽和度，對比治療前和治療后的6 min步行距離。

3. 呼吸困難量表(modified medical british research council, mMRC)評分：按功能性呼吸困難分級，采用英國醫(yī)學(xué)研究委員會的呼吸困難量表來評價：0級(0分)無明顯呼吸困難(劇烈活動除外)：Ⅰ級(1分)快走或上緩坡時有氣短：Ⅱ級(2分)由于呼吸困難比同齡人走得慢或者以自已的速度在平地上行走時需要停下來呼吸；Ⅲ級(3分)在平地上步行100米或數(shù)分鐘后需要停下來呼吸；Ⅳ級(4分)明顯呼吸困難而不能離開房屋或者換衣服時氣短。對比治療前和治療后的呼吸困難評分。

4. 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：兩組分別于治療前或治療3個月后采空腹新鮮血8 ml，將2 ml置于EDTA抗凝管內(nèi)搖勻，用日本SYSMEX公司的XE-5000全自動血液流水線和日本SYSMEX公司的稀釋液(PK-30L)和白細(xì)胞溶血素(FFD-200A)檢測中性粒細(xì)胞；3 ml置于肝素試管中搖勻，用美國BD公司FACSCaliburgajf流式細(xì)胞儀和美國BD公司的MultiTEST IMK 四色、免洗淋巴細(xì)胞亞群分析試劑盒測定外周血CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+；另3 ml置于帶分離膠+促凝劑的5 ml真空采血管中搖勻，采用日立7600-110全自動生化分析儀，上海執(zhí)誠生物科技股份有限公司生產(chǎn)的C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)測定試劑盒和免疫球蛋白M(immunoglobulinM, IgM)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G, IgG)、免疫球蛋白A(immunoglobulin A, IgA)試劑盒，應(yīng)用免疫比濁法測定CRP、IgM、IgG、IgA；上海科華生物工程股份有限公司生產(chǎn)的白蛋白(albumin,ALB)試劑盒采用溴甲酚綠法測定ALB。以上樣本均要求1 h內(nèi)送檢。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)果

對照組中2例患者因COPD急性加重住院、1例患者急性心肌梗死而退出；觀察組中1例患者因COPD急性加重住院、1例患者因急性腦出血死亡而退出。全部患者中僅有1例患者出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng)，經(jīng)過調(diào)整服藥時間后消失，其余病例均無不良反應(yīng)。最終進(jìn)入統(tǒng)計(jì)的對照組患者40例，觀察組患者41例。

1. 兩組患者治療前后6MWD、mMRC和肺功能比較：兩組患者治療后的6MWD、mMRC和FEV1比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組治療前后的6MWD、mMRC和FEV1比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1　兩組治療前后6MWT、mMRC和肺功能比較

注：6MWD：6 min步行距離;MMRC：呼吸困難量表評分;FEV1: 第一秒用力呼氣容積;FVC:用力肺活量。與對照組治療后比較，aP<0.05；與同組治療前比較，bP<0.05；其余P>0.05

表2　兩組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞±s)

注：與對照組治療后比較，aP<0.05；與同組治療前比較，bP<0.05；其余P>0.05

表3　兩組治療前后免疫球蛋白、CRP等的比較±s)

注：與對照組治療后比較，aP<0.05；與同組治療前比較，bP<0.05；其余P>0.05

2. 兩組患者治療前后外周血T淋巴細(xì)胞的比較：兩組患者治療后的外周血CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組治療前后的CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

3. 兩組患者治療前后免疫球蛋白、CRP等的比較：兩組患者治療后的IgA、IgG和CRP比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組患者治療前后的IgA、IgG和CRP比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

討論

紅霉素屬于14元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，常用作抗革蘭陰性球菌、需氧革蘭陽性菌和厭氧球菌等感染的治療，然而隨著臨床廣泛使用，細(xì)菌對其日益產(chǎn)生耐藥性。早期的研究表明大環(huán)內(nèi)酯類抗生素有獨(dú)立于抗菌作用的抗炎作用，可改善包括COPD在內(nèi)的慢性氣道炎性疾病的肺功能、減少炎性因子分泌、減少分泌物及減輕臨床癥狀而改善臨床終點(diǎn)[5-7]。Banerjee等[8]發(fā)現(xiàn)COPD患者痰的總細(xì)胞數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對值計(jì)數(shù)、呼吸癥狀、總的健康狀況、活動程度之間有非常顯著聯(lián)系。Nixon等[9]的研究證實(shí)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素用于COPD獲得同樣的肺功能改善。Suzuki 等[10]在一個隨機(jī)對照、非雙盲研究中用小劑量紅霉素200～400 mg/d，觀察一年，發(fā)現(xiàn)患感冒和COPD 急性發(fā)作次數(shù)明顯減少，肺功能、活動耐力明顯優(yōu)于對照組。歐莉梅等[11]對36例穩(wěn)定期COPD患者給予口服紅霉素6個月，375 mg/d，每日3次，治療3、6個月后痰白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較治療前明顯降低，治療6個月后中性粒細(xì)胞比例下降，痰和血中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶濃度均顯著降低，中性粒細(xì)胞趨化減少。FEV1、FVC均無顯著差異，6MWD顯著提高。一般健康狀況較治療前提高，急性加重次數(shù)減少。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗炎作用機(jī)制可能與下列因素有關(guān)[12-13]：①通過抑制中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、增加環(huán)磷酸腺苷(cyclic Adenosine monophosphate，cAMP)以加速中性粒細(xì)胞凋亡、抑制超氧陰離子及穩(wěn)定細(xì)胞脫顆粒等作用機(jī)制降低中性粒細(xì)胞誘發(fā)的損傷；② 減少腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、γ-干擾素(interferon-γ, IFN-γ)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)、白細(xì)胞介素-1(interleukin-1, IL-1)、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10等細(xì)胞因子的釋放從而減輕氣道的炎癥反應(yīng)；③減少過氧化物陰離子、亞硝基合成酶和NADPH氧化酶以減少氧化物的產(chǎn)生；④核轉(zhuǎn)錄因子和基因調(diào)節(jié)作用：通過陰性AP-1 DNA、NF-κB結(jié)點(diǎn)，從而影響促炎因子基因啟動子；⑤通過一氧化氮合成酶(inducible Nitric Oxide Synthase, iNOS)抑制NO釋放，通過內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)增加NO釋放。炎癥細(xì)胞與細(xì)胞因子形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，對機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)具有重要作用。另外，Ⅱ型IFN-γ、NF-κB、iNOS也具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用[14]。而中性粒細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞更是與機(jī)體抗炎免疫功能密切相關(guān)。近年來，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的免疫調(diào)節(jié)功能也逐漸被認(rèn)識[15-17]，許多研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類藥物通過抗炎和免疫機(jī)制對一些肺部疾病如彌漫性泛細(xì)支氣管炎(diffuse panbronchiolitis, DPB)、肺囊性纖維化(cysticpulmonary fibrosis, CF)、支氣管哮喘和COPD的治療取得了較好的效果[18-21]。國外在一些低劑量紅霉素的研究中發(fā)現(xiàn)，低劑量時全身藥物濃度雖然低于普通呼吸道病原體的最小抑菌濃度，但在COPD的治療中也可以取得較好的療效。因此，可以推測紅霉素的抗炎或免疫調(diào)節(jié)作用在COPD中的作用可能比其抗菌作用更為重要。但在這些研究中，患者痰或血清中炎癥標(biāo)志物并不減少[22-23]。國內(nèi)部分學(xué)者的研究認(rèn)為大環(huán)內(nèi)酯類藥物尚可改變機(jī)體的細(xì)胞免疫與體液免疫特征[24-26]。這些研究與本研究結(jié)果基本一致。而另外在體外或是體內(nèi)的一些試驗(yàn)也都表明，大環(huán)內(nèi)酯類藥物可下調(diào)持續(xù)性的肺部炎癥反應(yīng);降低氣道黏液分泌[27-28];抑制細(xì)菌黏附生物膜[29];減少產(chǎn)生活性氧;抑制嗜中性粒細(xì)胞的活化和加速動員中性粒細(xì)胞的凋亡[30-33];并且還可阻止核轉(zhuǎn)錄因子的活化。反過來，大環(huán)內(nèi)酯類藥物通過細(xì)胞因子的分泌在支氣管上皮細(xì)胞上發(fā)揮了持續(xù)性的抑制作用，抑制或活化激酶調(diào)節(jié)的胞外信號。還包括提高主要的免疫應(yīng)答，抑制上皮細(xì)胞的細(xì)菌相互作用。

總之，大環(huán)內(nèi)酯類藥物通過其抗菌和非抗菌作用來減少呼吸道細(xì)菌定植、抑制氣道炎癥、調(diào)節(jié)其細(xì)胞免疫和體液免疫功能，從而改善穩(wěn)定期COPD患者肺功能、臨床癥狀及運(yùn)動耐力，減少COPD的急性加重。由于本研究中使用的紅霉素的劑量明顯低于常規(guī)治療劑量，其取得的臨床治療效果很難單純用其抗菌作用來解釋，目前小劑量紅霉素使用尚未見到明顯副作用。國外也有學(xué)者認(rèn)為，大環(huán)內(nèi)酯類藥物的非抗菌作用比抗菌作用效果更重要[13]。但此項(xiàng)研究觀察時間較短，與COPD間的確切機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在COPD中應(yīng)用的劑量、時機(jī)、療程、及長期應(yīng)用的副作用等還需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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(本文編輯：王亞南)

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·論著·

【摘要】目的探討小劑量紅霉素對慢性阻塞性肺疾病(COPD)穩(wěn)定期患者免疫功能的干預(yù)效果。方法選取COPD穩(wěn)定期患者86例，分為觀察組和對照組，每組各43例。觀察組在對照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用小劑量紅霉素治療3個月。結(jié)果觀察組患者治療后的6 min步行距離(6MWD)、第1 s用力呼氣容積(FEV1)和CD3+、CD4+、CD4+/CD8+以及IgA、IgG明顯高于對照組，呼吸困難量表(mMRC)、CD8+和C反應(yīng)蛋白(CRP)明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者治療后的6MWD、FEV1和CD3+、CD4+、CD4+/CD8+以及IgA、IgG明顯高于治療前，mMRC、CD8+和CRP明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論COPD患者長期使用小劑量紅霉素，可增強(qiáng)其免疫功能，改善其臨床癥狀、肺功能及運(yùn)動耐力。

【關(guān)鍵詞】肺疾病，慢性阻塞性；穩(wěn)定期；T淋巴細(xì)胞；免疫球蛋白；肺功能；6 min步行距離；呼吸困難量表

Intervention low-dose erythromycin chronic obstructive pulmonary disease in patients with stable immune functionShaoYouhe,ChenChangzhi,QinShujuan,WuWenbin,Qinjiameng.DepartmentofRespiratorymedicine,GuigangCityPeople′sHospital,TheEighthAffiliatedHospitalofGuangximedicalUniversity,Guigang537100,China

Correspondingauthor：ShaoYouhe,Email:shaoyouhe128@126.com

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effects of low-dose erythromycin stable immune function in stable chronic obstructive pulmonary disease(COPD)patients. MethodsSelected patients with stable COPD 86 cases divided into observation group and the control group 43 cases. On the basis of the control group were observed conventional treatment group were treated with low-dose erythromycin treatment three months. Results6 minute walk test(6MWD) observation group after treatment, FEV1and CD3+, CD4+, CD4+/CD8+and IgA, IgG was significantly higher, modified medical british research council (mMRC)，CD8+and C-reactive protein (CRP) was significantly lower than the control group, the difference was statistically significant (P<0.05); 6MWD was observed in patients after treatment, FEV1and CD3+, CD4+, CD4+/CD8+and IgA, IgG was significantly higher than before treatment, mMRC, CD8+and CRP was significantly lower than before treatment, the difference was statistically significant (P<0.05). ConclusionLong-term low-dose erythromycin, can be adjusted with COPD patients with stable immune function, improve lung function, symptoms and exercise tolerance.

【Key words】Chronic obstructive pulmonary disease;Stable;T lymphocytes;Immunoglobulin;Lung function;6 min walking distance;Dyspnea scale

收稿日期：(2015-02-5)

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：中圖法分類號：R563 A

通訊作者：邵有和，Email:shaoyouhe128@126.com

基金項(xiàng)目：作者單位： 537100 貴港，廣西醫(yī)科大學(xué)第八附屬醫(yī)院暨廣西貴港市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.04.005