系統(tǒng)性硬化病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素分析

系統(tǒng)性硬化病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素分析

孫娟孫耕耘

作者單位： 230032 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科

【關(guān)鍵詞】系統(tǒng)性硬化病；肺動(dòng)脈高壓；臨床特點(diǎn)；危險(xiǎn)因素

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)可見(jiàn)于各種結(jié)締組織病(connective tissue disease, CTD)。由2014年肺高血壓會(huì)議新的分類可以看出，CTD仍是PAH的主要危險(xiǎn)因素，尤其是系統(tǒng)性硬化病(systemic sclerosis, SSc)[1-7]。SSc-PAH常緩慢進(jìn)展，臨床缺乏特異性，不易察覺(jué)，無(wú)創(chuàng)性的超聲心動(dòng)圖檢查可發(fā)現(xiàn)早期PAH。但SSc-PAH臨床資料少，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床治療無(wú)統(tǒng)一規(guī)范，預(yù)后差。本研究從SSc-PAH的發(fā)生率、臨床特點(diǎn)等方面進(jìn)行回顧性分析，旨在了解SSc-PAH的特征及危險(xiǎn)因素，并為今后的前瞻性研究提供依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

收集2008年1月至2014年5月在我院風(fēng)濕免疫科確診的SSc患者106例，所有患者均符合1980年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)制定的SSc診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。PAH的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO建議的超聲心動(dòng)圖估測(cè)的肺動(dòng)脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure, PASP)≥40 mmHg。

二、研究方法

根據(jù)超聲心動(dòng)圖結(jié)果判斷有無(wú)PAH。106例SSc患者分為SSc-PAH組(34 例)和SSc組(72例),分析并比較兩組患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、胸部影像學(xué)及肺功能等特點(diǎn)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)果

一、臨床特點(diǎn)

兩組患者的一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，見(jiàn)表1。兩組患者在年齡、性別比之間無(wú)差異，但SSc-PAH組的病程較SSc組延長(zhǎng)，雷諾現(xiàn)象的發(fā)生率較SSc組升高。SSc-PAH組最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為雷諾現(xiàn)象(22/34，64.7%)，其次為進(jìn)行性呼吸困難 (12/34，35.3%)。實(shí)驗(yàn)室檢查示SSc-PAH組的D-二聚體(D-Dimer)、1.6-二磷酸果糖(FDP)、尿酸(UA)、血清B型鈉尿肽(BNP)水平較SSc組升高，血小板(PLT)計(jì)數(shù)則較SSc組降低。肝功能及肌酶指標(biāo)在兩組患者之間無(wú)差異。

表1　SSc-PAH組與SSc組一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查

注：UA: 尿酸；PLT:血小板；D-D: D-二聚體；FDP: 1.6-二磷酸果糖；ALB: 白蛋白GLO: 血清球蛋白；ALT: 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST: 天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；LDH: 乳酸脫氫酶；CPK: 肌酸磷酸激酶；CKMB: 肌酸磷酸激酶同工酶BNP: 腦鈉素

二、免疫學(xué)檢查

SSc-PAH組的RNP抗體陽(yáng)性率(14.18%)較SSc組高，Scl-70、ACA、Sm、SSA、RF等抗體陽(yáng)性率在兩組之間無(wú)差異。此外兩組IgG、IgA、IgM、C3、C4水平及炎癥指標(biāo)ASO、hsCRP、ESR水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表2。

表2　SSc-PAH組與SSc組免疫學(xué)指標(biāo)比較

注：ANA: 抗核抗體; RNP: 核糖核蛋白;ACA: 抗心磷脂抗體; ASO: 抗鏈球菌溶血素O;RF: 類風(fēng)濕因子; hs-CRP: 超敏C反應(yīng)蛋白;ESR: 紅細(xì)胞沉降率

三、胸部影像學(xué)及肺功能

34例SSc-PAH患者行胸部HRCT檢查的有25例，其中顯示有間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease, ILD)征象的有20例(58.82%)。常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)有磨玻璃影(16例)、網(wǎng)狀影(13例)、結(jié)節(jié)影(10例)等。SSc-PAH組有10例伴ILD的患者行肺功能檢查，均提示一氧化碳彌散量(DLCO)明顯下降[(42.36±5.07)%]。

四、超聲心動(dòng)圖

SSc-PAH組心包積液的發(fā)生率較SSc組升高，但兩組的左心室射血分?jǐn)?shù)無(wú)差異。在SSc-PAH組伴ILD者PASP[(68.43±9.25) mmHg]較不伴ILD患者[(42.36±10.51)mmHg]高(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3　兩組超聲心動(dòng)圖結(jié)果比較

討論

PAH可見(jiàn)于多種CTD，其臨床缺乏特異性，且嚴(yán)重影響患者預(yù)后，因此早期診治十分重要[9]。靜息狀態(tài)下經(jīng)右心導(dǎo)管檢查是診斷PAH的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其有創(chuàng)性及高風(fēng)險(xiǎn)，限制了其在臨床上的應(yīng)用。超聲心動(dòng)圖檢查現(xiàn)已成為臨床篩查和診斷PAH的主要方法之一，其靈敏度可達(dá)90%，特異度可達(dá)75%以上[10]。

既往研究表明，結(jié)締組織疾病中PAH最常見(jiàn)于SSc、MCTD和SLE等[11]。國(guó)外資料顯示SSc-PAH的發(fā)生率在5%～12%[12]，而基于超聲心動(dòng)圖早期篩查的SSc-PAH發(fā)生率則在21～26%之間[13]。本研究結(jié)果顯示，SSc-PAH的發(fā)生率為32.08%，略高于國(guó)外報(bào)道，這可能與本研究資料均來(lái)自于住院患者，病程較長(zhǎng)的結(jié)果有關(guān)。在SSc-PAH組中，雷諾現(xiàn)象的發(fā)生率遠(yuǎn)高于其它癥狀，其次為進(jìn)行性呼吸困難。

SSc-PAH組的血D-Dimer、FDP水平較SSc組升高，反映了SSc-PAH中凝血和纖溶系統(tǒng)被不同程度的激活,存在高凝血活性，也為SSc-PAH的抗凝治療提供依據(jù)。但SSc-PAH的抗凝治療較其他類型PAH復(fù)雜,目前尚無(wú)統(tǒng)一診治[14]。本研究還發(fā)現(xiàn)SSc-PAH組血小板計(jì)數(shù)較低，具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

SSc-PAH組血UA水平較SSc組升高，但血UA水平與PASP不相關(guān)(r=0.315)。國(guó)外許多研究表明血UA水平可以預(yù)測(cè)SSc-PAH患者病情的嚴(yán)重性及死亡率，其機(jī)制可能與肺動(dòng)脈壓升高時(shí)組織缺氧及腎灌注不足致腎小管排泄尿酸減少有關(guān)，但具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究[15-16]。腦鈉肽作為公認(rèn)的用于評(píng)估PAH程度及療效的生化標(biāo)志物[17]，在兩組之間有差異。而肝功能指標(biāo)及肌酶水平則在兩組之間無(wú)差異。

SSc-PAH的發(fā)生與RNP抗體相關(guān)，但是與Scl-70、ACA、Sm、SSA、RF等抗體無(wú)關(guān)。既往有研究表明，RNP抗體與雷諾現(xiàn)象的發(fā)生有關(guān)，這也許能解釋為什么雷諾現(xiàn)象的出現(xiàn)可以預(yù)測(cè)PAH的發(fā)生[18-19]。有研究發(fā)現(xiàn)，RNP抗體可能與肺血管壁細(xì)胞增殖相關(guān)[20]。ACA抗體在局限性硬化病中陽(yáng)性率較高，但本研究發(fā)現(xiàn)ACA抗體在兩組之間無(wú)差異，這與國(guó)外報(bào)道相一致[21]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)其他免疫學(xué)指標(biāo)如IgG、IgA、IgM、C3、C4水平及炎癥指標(biāo)ASO、hsCRP、ESR水平在兩組之間無(wú)差異，這或許可以解釋為什么SSc-PAH對(duì)單純抗炎或抗免疫治療反應(yīng)差[22]，另一方面也提示PAH的出現(xiàn)與SSc的疾病活動(dòng)性可能不相關(guān)。

SSc-PAH組ILD的發(fā)生率較高，約為58.82%，且伴ILD的患者PASP明顯升高，說(shuō)明ILD可能參與了SSc-PAH的發(fā)生發(fā)展。肺功能方面，多項(xiàng)研究表明DLCO的進(jìn)行性下降和PAH的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，且DLCO基線值<70%預(yù)計(jì)值預(yù)測(cè)PAH發(fā)生的敏感性與特異性分別為87.5%和79.5%[23-24]，但由于本研究中缺乏不伴ILD的SSc-PAH患者肺功能資料，無(wú)法得出相應(yīng)結(jié)論。

SSc-PAH組在左心室射血分?jǐn)?shù)方面與SSc組無(wú)差異，但心包積液的發(fā)生率較SSc組高，可能與SSc血管損傷、血管通透性增加、患者PASP升高致右房壓升高，導(dǎo)致靜脈回流和淋巴引流障礙有關(guān)，在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者中出現(xiàn)心包積液則提示預(yù)后不良[25]。

PAH在SSc中發(fā)生率較高，且嚴(yán)重影響SSc患者的生活質(zhì)量及生存期限。即使對(duì)于無(wú)臨床癥狀的SSc患者，也應(yīng)每年常規(guī)行超聲心動(dòng)圖檢查，密切監(jiān)測(cè)PASP的變化，對(duì)于出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象、進(jìn)行性呼吸困難、血RNP抗體陽(yáng)性的患者更應(yīng)警惕PAH的發(fā)生，必要時(shí)可行RHC檢查明確診斷，并予以早期治療，以改善預(yù)后。

參考文獻(xiàn)

1Stefanantoni K, Sciarra I, Vasile M, et al. Elevated serum levels of macrophage migration inhibitory factor and stem cell growth factor β in patients with idiopathic and systemic sclerosis associated pulmonary arterial hypertension[J]. Reumatismo, 2015, 66(4): 270-276.

2Volkov AV, Kurmukov IA, Iudkina NN, et al. Impact of bosentan therapy on stress-induced pulmonary hypertension in patients with systemic sclerosis[J]. Ter Arkh, 2015, 87(1): 49-56.

3Thakkar V, Nikpour M, Stevens WM, et al. Prospects for improving outcomes in systemic sclerosis-related pulmonary hypertension[J]. Intern Med J, 2015, 45(3): 248-254.

4Gilbane AJ, Derrett-Smith E, Trinder SL, et al. Impaired bone morphogenetic protein receptor Ⅱ signaling in a transforming growth factor-β-dependent mouse model of pulmonary hypertension and in systemic sclerosis[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2015,191(6): 665-677.

5Hao Y, Thakkar V, Stevens W, et al. A comparison of the predictive accuracy of three screening models for pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis[J]. Arthritis Res Ther, 2015 ,17(1): 7.

6Huang J, Li M, Tian Z, et al. Clinical and laboratory characteristics of systemic sclerosis patients with pulmonary arterial hypertension in China[J]. Clin Exp Rheumatol, 2014, 32(6 Suppl 86): S-115-21.

7Wangkaew S, Euathrongchit J, Patiwetwitoon S, et al. The relevance of high-resolution computed tomographic findings and pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease[J]. J Med Assoc Thai, 2014, 97(8): 878-885.

8中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).系統(tǒng)性硬化病診治指南(草案)[J]. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志, 2004, 8(6): 377-379.

9Hassoun PM. Pulmonary arterial hypertension complicating connective tissue disease[J]. Semin Respir Crit Care Med, 2009, 30(4): 429-439.

10Vachiery JL, Coghlan G. Screening for pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis[J]. Eur Respir Rev, 2009, 18 (113): 162-169.

11Condliffe R, Kiely DG, Peacock AJ, et al. Connective tissue diseaseassociated pulmonary arterial hypertension in the modern treatment era[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2009, 179(2): 151-157.

12Johnson SR, Granton JT. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis and systemic lupus erythematosus[J]. Eur Respir Rev, 2011, 20(122): 277-286.

13Pope JE, Lee P, Baron M, et al. Prevalence of elevated pulmonary arterial pressures measured by echocardiography in a multicenter study of patients with systemic sclerosis[J]. Rheumatol, 2005, 32(7): 1273-1278.

14Nikpour M, Stevens W, Proudman SM, et al. Should patients with systemic sclerosis-related pulmonary arterial hypertension be anticoagulated? [J]. Intern Med J, 2013, 43(5): 599-603.

15Dimitroulas T, Giannakoulas G, Dimitroula H, et al. Significance of serum uric acid in pulmonary hypertension due to systemic sclerosis: a pilot study [J]. Rheumatol Int, 2011, 31(2): 263-267.

16Zharikov SI, Swenson ER, Lanaspa M, et al. Could uric acid be a modifiable risk factor in subjects with pulmonary hypertension? Med Hypotheses, 2010, 74(6): 1069-1074.

17Deboeck G, Scoditti C, Huez S, et al. Exercise testing to predict outcome in idiopathic versus associated pulmonary arterial hypertension[J]. Eur Respir J, 2012, 40(6): 1410-1419.

18Hashimoto A, Endo H, Kondo H, et al. Clinical features of 405 Japanese patients with systemic sclerosis[J]. Mod Rheumatol, 2012, 22(2): 272-279.

19Aggarwal R, Lucas M, Fertig N, et al. Anti-U3 RNP autoantibodies in systemic sclerosis[J]. Arthritis Rheum, 2009, 60(4): 1112-1118.

20Okawa-Takatsuji M, Aotsuka S, Fujinami M, et al. Up-regulation of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), endothelial leucocyte adhesion molecule-1 (ELAM-1) and class II MHC molecules on pulmonary artery endothelial cells by antibodies against U1-ribonucleoprotein[J]. Clin Exp Immunol, 1999, 116(1): 174-180.

21Steen VD, Medsger TA. Changes in causes of death in systemic sclerosis, 1972-2002[J]. Ann Rheum Dis, 2007, 66(7): 940-944.

22Sanchez O, Sitbon O, Ja?s X, et al. Immunosuppressive therapy in connective tissue diseases-associated pulmonary arterial hypertension[J]. Chest, 2006, 130(1): 182-189.

23Steen V, Medsger TA Jr. Predictors of isolated pulmonaryhypertension in patients with systemic sclerosis and limited cutaneous involvement [J]. Arthritis Rheum, 2003, 48: 516-522.

24Allanore Y, Borderie D, Avouac J, et al. High N-Terminal Pro-Brain natriuretic peptide 2 levels and low diffusing capacity for carbon monoxide as independent predictors of the occurrence of precapillary pulmonary arterial hypertension in patients with systemic sclerosis[J]. Arthritis Rheum, 2008, 58(1): 284-291.

25Raymond RJ，Hinderliter AL，Willis PW，et al. Echocardiographie predictors of adverse outcomes in primary pulmonary hypertension [J]. J Am Coll Cardiol，2002, 39(7):1214-1219.

(本文編輯：王亞南)

孫娟，孫耕耘. 系統(tǒng)性硬化病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(3)： 327-329.

·短篇論著·

收稿日期：(2015-02-23)

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：中圖法分類號(hào)： R563 B

通訊作者：孫耕耘，Email: sungengyun@yahoo.com.cn

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.03.013