肝豆湯合驅銅療法對肝豆狀核變性患者生活質量影響的前瞻性研究

張　杰，胡紀源，馬心鋒，李宗亮，葉群榮，周志華，任明山，洪銘范，潘發明

(1.安徽中醫藥大學神經病學研究所附屬醫院，安徽 合肥　230061；2.安徽省立醫院神經內科，安徽 合肥　230001；

3.廣東藥學院附屬第一醫院神經內科，廣東 廣州　510080；4.安徽醫科大學公共衛生學院，安徽 合肥　230032)

?

肝豆湯合驅銅療法對肝豆狀核變性患者生活質量影響的前瞻性研究

張杰1，胡紀源1，馬心鋒1，李宗亮1，葉群榮1，周志華1，任明山2，洪銘范3，潘發明4

(1.安徽中醫藥大學神經病學研究所附屬醫院，安徽 合肥230061；2.安徽省立醫院神經內科，安徽 合肥230001；

3.廣東藥學院附屬第一醫院神經內科，廣東 廣州510080；4.安徽醫科大學公共衛生學院，安徽 合肥230032)

[摘要]目的觀察肝豆湯合驅銅療法對Wilson病(Wilson’s disease, WD)患者生活質量的影響。方法共納入135例WD患者，在二巰基丙磺酸鈉強力驅銅治療及青霉胺和二巰基丁二酸維持驅銅治療的基礎上，口服肝豆片。治療前及治療1年后分別采用WHO生活質量簡表評價患者的生活質量，并觀察總體療效。結果與治療前比較，135例WD患者治療后WHO生活質量簡表的生理領域、心理領域、社會領域、環境領域得分均顯著提高(P<0.01)。 135例WD患者中，臨床痊愈5例，顯效33例，有效88例，無效7例，惡化2例，無死亡病例，總有效率達93.3%。結論肝豆湯口服合驅銅治療可以明顯改善WD患者的生活質量。

[關鍵詞]肝豆狀核變性；中西醫結合療法；肝豆湯；驅銅療法；生活質量；前瞻性研究

肝豆狀核變性又稱Wilson病(Wilson’s disease, WD)，是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙性疾病，是定位于13q14.3的ATP7B基因異常所致。由于銅離子在肝、腦、腎、角膜等組織臟器中沉積，WD患者可出現肝硬化、神經精神癥狀、腎臟損害及角膜K-F環等臨床表現[1]。因其病程慢性遷延、不能根治，導致患者生活質量受到影響。目前人們日益認識到醫療的目的不僅要延長生命，更應注重生活質量，促使和保持個體在軀體、心理、社會功能諸方面的完好狀態。以往對WD治療效果的評價多集中在肝臟、神經系統癥狀的改善方面，但目前一些曾經被忽視的其他系統癥狀、生活質量狀況等逐漸成為WD研究新的熱點。近年來，國外學者開始關注WD患者的生活質量，目前國內僅安徽中醫藥大學神經病學研究所附屬醫院前期研究[2]中觀察到WD患者生活質量受多種因素影響，且低于正常人。同時，本課題組自2010年8月至2013年1月期間對135例WD患者進行中西醫結合治療，且于治療前、治療1年后(再入院時)分別采用WHO生活質量簡表(World Health Organization Quality of Life Assessment-Short Version, WHOQOL-BREF)測定其生活質量，進行前瞻性、自身前后對照研究。

1臨床資料

1.1診斷標準[3]①家族遺傳史：父母系近親婚配，同胞有WD患者或死于原因不明的肝?。虎诰徛M行性震顫、肌僵直、構音障礙等錐體外系癥狀、體征和(或)肝臟癥狀；③肉眼或裂隙燈證實有K-F角膜色素環；④血清銅藍蛋白(ceruloplasmin，CP)<200 mg/L或血清銅氧化酶<0.2活力單位；⑤24 h尿銅排泄量>100 μg(1.56 μmol)；⑥肝銅>250 μg/g。判斷：凡完全具備上述1～3項或1項和4項者，可確診為臨床顯性型；具備上述3～5項者或3～4項者屬無癥狀型。僅有1～2項或1、3項者，應懷疑WD，必須通過第6項確診。135例患者均為確診病例，其中肝型29例，腦型82例，腦-內臟型24例。

1.2納入標準①年齡≥16歲，具有小學及以上文化水平；②具有閱讀本次研究所用量表內容能力，知情同意參與該項研究。

1.3剔除標準根據改良Goldstein嚴重程度分級標準[4]，以下患者不納入研究：①無癥狀的亞臨床型患者，即Goldstein日常生活活動能力(activity of daily living, ADL)分級0級；②病情危重的終末期患者，如以急性暴發性肝炎起病的腹型WD患者，肝功能嚴重受損、高度腹水、高度扭轉的腦-內臟型患者等，即Goldstein ADL分級在Ⅳ級以上者。

1.4一般資料135例WD患者均為安徽中醫藥大學神經病學研究所附屬醫院經臨床確診的病例，且未經初始正規驅銅治療，其中男85例，女50例，平均年齡(24.6±20.5)歲，平均病程(4.9±1.0)年。

2方法

2.1治療方法135例WD患者在首次住院后均接受二巰基丙磺酸鈉(sodium dimercaptosulphonate, DMPS)進行強力排銅治療：DMPS 20 mg/kg加入5%葡萄糖液500 mL靜脈滴注，每日1次，6 d為1個療程，依據24 h尿銅量決定驅銅療程數，2個療程間休息2 d，予以補充葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鋅治療。肝豆片(安徽大東方藥業有限責任公司生產)，每次4片，每日3次，飯后服。根據患者具體病情和并發癥，由主管醫師酌情給予保護肝功能和腦功能的治療以及對癥治療。院外繼續堅持低銅飲食，口服藥物維持治療，肝豆片+葡萄糖酸鋅+青霉胺(penicillamine, PCA)和(或)二巰基丁二酸(dimercaptosuccinic acid, DMSA)。①每日PCA 20 mg/kg，分3次，飯前2 h服，同時配服維生素B610～20 mg。②每日DMSA 40 mg/kg，分2～3次，飯前2 h服，配服等量碳酸氫鈉。①組和②組藥物每3個月左右交替應用，全程均接受低銅飲食，結合患者病情，進行健康教育，同時配合心理治療和康復治療。

2.2療效標準[4-5]臨床痊愈：治療后ADL分級達到0級者。顯效：治療后ADL分級達Ⅰ級，或癥狀(構音障礙，吞咽障礙，行走障礙，步態異常，四肢震顫、痙攣，舞蹈樣運動，肌僵直或肌張力降低，動作笨拙，脾大，肝功能異常)改善2級以上者。有效：治療后ADL分級達Ⅱ級，或癥狀改善1級。無效：治療后ADL分級改善不足1級，或癥狀改善不足1級者；惡化：癥狀反而加重或死亡者。

2.3生活質量測定WHOQOL-BREF[6]包括生理領域、心理領域、社會領域、環境領域共4個領域，包含兩個獨立分析的問題條目，領域得分按正向計分，領域得分通過計算其所屬條目的平均分再乘以4得到。領域得分越高，說明該領域生活質量越好。所有患者均在統一指導語下完成問卷，當場收回，檢查問卷質量，若有漏項，需重新詢問患者并予補充，資料分析前對數據編碼與錄入工作進行檢查。

3結果

3.1治療前后WHOQOL-BREF得分比較與治療前比較，治療后135例WD患者各領域得分均顯著提高(P<0.01)。見表1。

表1　135例WD患者治療前后WHOQOL-BREF得分比較

注:與治療前比較，**P<0.01。3.2總體療效評價135例WD患者中，臨床痊愈5例(占3.70%)，顯效33例(占24.44%)，有效88例(占65.18%)，無效7例(占5.18%)，惡化2例(占1.48%)，無死亡病例，總有效率達93.3%。其中以流涎、震顫、步行障礙、精神癥狀、肝功能異常等改善較為顯著，構音障礙、吞咽困難、扭轉痙攣等改善緩慢；未見嚴重藥物不良反應發生，依從性良好。

4討論

在臨床實踐中，與生活質量有關的內容變化，是療效判定和疾病轉歸的主要指標，生活質量的測定能夠幫助臨床醫生判斷患者受疾病影響最嚴重的方面，決定治療方法。而任何一種新的治療方法或干預措施，最終目的是為了改善患者的健康狀況。因此，生活質量已成為評價治療干預有效性的一個重要指標，尤其對于慢性疾病來說，治療和干預的主要目標就是為了改善患者的生活質量。在國外，生活質量的研究涉及腫瘤、卒中、心血管疾病、糖尿病、精神病等諸多疾病。WD為遺傳性慢性疾患，由于銅代謝障礙，導致大腦、肝臟和腎臟等人體主要臟器內過量銅的沉積，而引發各種臨床表現，WD患者生活質量明顯低于正常人，尤其在生理領域和心理領域明顯低于正常人，其影響因素是多方面的[2]。WD患者存在生理、心理和社會功能障礙[7]，導致其生活質量下降。

肝豆湯是安徽中醫藥大學神經病學研究所附屬醫院的經驗方，多年來應用于各型WD患者的治療，是以清熱解毒、通腑利尿為治法，以大黃、黃連、姜黃、金錢草、澤瀉、三七為主藥的中醫方劑?，F代藥理研究也表明，肝豆片中所選6味藥皆屬低銅高鋅類中草藥，其中大黃主要含番瀉苷元，能刺激大腸壁，促進大腸排空運動以加速排便，從而減少銅離子在腸道中的吸收；大黃、黃連、姜黃、三七均有促進膽汁分泌、稀釋膽液、增進膽汁銅排泄的作用；金錢草、澤瀉均有利尿解毒的作用；此外，三七等中草藥一定程度上均具有抗肝損傷和(或)抗肝纖維化作用，對WD患者肝臟損害有一定的治療作用[4]255-256。迄今為止，臨床上仍缺乏不良反應少、療效佳且能長期維持治療的理想西藥，當前治療WD的西藥的昂貴費用在一定程度上影響了患者的依從性。此外，國內外都有報道PCA、DMPS及其他驅銅藥物在治療WD過程中，有些患者在初用藥物數月內出現神經系統癥狀加重的情況，但其確切機制尚不清楚，楊文明等[8]認為其機制與銅在體內分布、轉移時對組織的刺激有關，也與藥物性惡化、胞漿銅致亞細胞毒化有關。而本研究中僅有1例患者出現一過性的神經系統癥狀加重。傳統中醫藥在本病的治療上具有療效較好、花費較少、不良反應少的特點，本研究采用中西醫結合治療WD，科學、合理地應用藥物，并結合心理治療、康復治療，加強健康教育，故獲得良好療效。

WHOQOL-BREF具有良好的信度和效度。國內尚無將該量表應用于WD療效判定的相關報道。本研究135例患者治療后生理領域、心理領域、社會領域和環境領域的得分均顯著提高，提示WD患者各領域生活質量均得到明顯改善。規范化的中西醫結合綜合治療方案是治療WD的有效方法，可降低WD患者的病殘率，促進患者綜合功能的改善，使其身心功能得到最大程度的恢復。

參考文獻：

[1]Ala A, Walker AP, Ashkan K, et al. Wilson’s disease[J].Lancet, 2007, 369(9559): 397-408.

[2]馬心鋒,王共強,胡紀源,等.肝豆狀核變性患者的生活質量及影響因素[J].中華行為醫學與腦科學雜志,2011,20(11):1022-1024.

[3]中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組，中華醫學會神經病學分會神經遺傳病學組．肝豆狀核變性的診斷與治療指南[J]．中華神經科雜志，2008,41(8):566-569.

[4]楊任民.肝豆狀核變性[M].合肥：安徽科技出版社,1995:205.

[5]楊任民,程楠.中西醫結合治療198例肝豆狀核變性患者的近期療效及隨訪觀察[J]. 中國中西醫結合雜志,2002,22(9):657-659.

[6]The WHOQOL Group. Development of the World Health Organization WHOQOL-BREF quality of life assessment [J]. Psychol Med,1998,28(3):551-558．

[7]王共強,孫權,韓詠竹,等.肝豆狀核變性患者心理健康狀況與社會支持的相關研究[J].安徽醫學, 2009,30(12):1429-1431.

[8]楊文明,李祥.驅銅藥治療后肝豆狀核變性神經系統癥狀惡化機制探討[J].中國實用神經疾病雜志,2011,14(7):91-92.

Effect of Gandou Decoction Combined with Decoppering Therapy on Quality of Life in Patients with Wilson’s Disease: A Prospective Study of 135 Cases

ZHANGJie1,HUJi-yuan1,MAXin-feng1,LIZong-liang1,YEQun-rong1,ZHOUZhi-hua1,RENMing-shan2,HONGMing-fan3,PANFa-ming4

(1.AffiliatedHospitalofNeurologyInstitute,AnhuiUniversityofChineseMedicine,AnhuiHefei230061,China; 2.DepartmentofNeurology,AnhuiProvincialHospital,AnhuiHefei230001,China; 3.DepartmentofNeurology,TheFirstAffiliatedHospitalofGuangdongUniversityofPharmacy,GuangdongGuangzhou510080,China; 4.SchoolofPublicHealth,AnhuiMedicalUniversity,AnhuiHefei230032,China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the effect of Gandou Decoction combined with decoppering therapy on the quality of life in patients with Wilson’s disease (WD). MethodsA total of 135 patients with WD were enrolled as subjects. In addition to sodium dimercaptosulphonate for short-term decoppering, as well as penicillamine and dimercaptosuccinic acid for long-term decoppering, patients were orally given Gandou Tablet. The quality of life in patients was evaluated using the World Health Organization Quality of Life Assessment-Short Version (WHOQOL-BREF) before and one year after treatment, and the overall outcome was observed. ResultsIn 135 patients with WD, the domain scores for physiology, psychology, society, and environment in the WHOQOL-BREF were significantly increased after treatment (P<0.01). There were 5 cases with recovery, 33 cases with marked response, 88 cases with response, 7 cases with no response, 2 cases with deterioration, and no death cases. The overall response rate was up to 93.3%. ConclusionGandou Decoction combined with decoppering therapy can substantially improve the quality of life in patients with WD.

[Key words]Wilson’s disease; integrated traditional Chinese and Western medicine therapy; Gandou Decoction; decoppering therapy; quality of life; prospective study

收稿日期：(2014-09-16；編輯：張倩)

通信作者：胡紀源，hujiyuan@163.com

作者簡介：張杰(1983-)，男，碩士，主治醫師

基金項目：安徽省衛生廳醫學科研重點項目(2010A016)

[中圖分類號]R742.4[DOI]10.3969/j.issn.2095-7246.2015.01.006