激素和免疫調節劑在感染性疾病治療中的應用

激素和免疫調節劑在感染性疾病治療中的應用

Application of hormone and immune modulators in

the treatment of infectious disease

宋元林陳淑靖

973課題子題目(2015CB553404)；

教育部博士點課題(20130071110044)；

上海市科委重點項目(11411951102,12JC1402300)

作者單位： 200032 上海，復旦大學附屬中山醫院呼吸科上海市呼吸病研究所

宋元林，上海市教委特聘教授(東方學者), 博士生導師，復旦大學附屬中山醫院呼吸科副主任，上海市呼吸病研究所副所長，上海市呼吸病學會副主任委員，中華醫學會呼吸病分會青年委員會副主任委員。Respirology雜志副主編，ClinicalRespiratoryJournal副主編。《中華肺部疾病雜志(電子版)》，《上海醫學》，國際《呼吸病雜志》，ISRNPulmonology雜志等編委。主要從事肺損傷/急性窘迫綜合征，肺部感染診治，慢性阻塞性肺疾病診治等臨床工作, 在支氣管擴張和慢性阻塞性肺疾病診治及呼吸衰竭救治中積累了豐富的經驗。科研方面從事銅綠假單胞菌致病機制與疫苗治療，急性呼吸窘迫綜合征的發病機制與治療，呼吸道腺體分泌，離子通道與呼吸系統液體轉運，熒光標記和雙熒光法測定等的研究工作。 先后承擔美國肺臟病學會，囊性纖維化基金會，加州大學學術議員基金，美國國立衛生院P30分課題等研究項目。先后發表SCI收錄論文100余篇，被引用3 500余次。中國專利7項，美國專利1項，轉化專利2項。編寫著作5部。目前承擔國家自然基金課題面上項目，973項目子課題，市科委重點課題，教育部博士點課題，參與國家自然基金重點項目，自然基金重大項目。獲上海市科技進步獎二等獎(第二完成人)。培養博士1名，協助培養8人。

【關鍵詞】糖皮質激素；免疫調節劑；感染性疾病

感染的本質是病原微生物侵襲組織器官引起病理性的異常的炎癥反應。感染導致炎癥反應，炎癥反應是肌體啟動免疫防護和清除微生物的有效方式，但由于機體可能存在天然免疫缺陷或繼發免疫力不足，或致病微生物毒力差別，以及機體對外來感染的炎癥反應強弱的不同，導致肌體免疫反應和炎癥反應之間出現消長，表現為以下幾種形式：(1)肌體通過免疫和炎癥反應，在一定時間內清除了微生物，組織器官功能逐漸恢復自愈；(2)機體免疫反應較弱，微生物生長，產生毒素，導致臨床上出現典型感染征象，包括發熱，炎癥因子釋放增加，重癥出現全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)，膿毒癥(sepsis)等，但由于抗生素的使用，最終微生物清除，炎癥導致的器官功能損傷逐漸恢復；(3)出現劇烈的炎癥反應，清除或未清除微生物，但出現了多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)，臨床表現為嚴重膿毒癥(sever sepsis)，急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)，休克(shcck)，MODS等[1-2](圖1)。處于此階段，即使使用了抗生素，炎癥反應導致的損傷性改變仍可是致命的。因此，針對感染性疾病，尤其是危重感染，其治療原則是早期使用有效抗生素控制微生物生長和進一步的侵襲，中和病原微生物產生的毒素，減少炎癥因子的釋放，調節機體的免疫狀態，維護組織器官的功能。感染性疾病的治療，輕癥可以不需要治療，機體通過免疫清除，中至重度需要抗微生物藥物支持及臟器支持，其中皮質激素和免疫調節劑是臨床治療感染性疾病中最容易引起爭論的治療措施，包括使用時機及能否應用的問題。

感染何時應用皮質激素一直存在爭論有近60年。重癥肺炎相關的腎上腺皮質激素分泌不足曾經作為使用糖皮質激素的依據，但總體上有結果支持用，也有結果不支持用，這與感染的類型，危重程度與使用的劑量和時機都有關系。如果是社區獲得性肺炎(community acquired pneumonia, CAP)入組的時候C-反應蛋白(c-reactive protein, CRP)大于150 mg/L，應用按照甲強龍0.5 mg/kg×5 d的劑量配合抗生素使用可以顯著減少治療失敗率[3]，副作用主要是血糖的升高。不考慮CRP的限制，口服強的松7 d(50 mg/d)可以縮短CAP到達臨床穩定的時間1.4 d[4]。較早的一項研究發現靜脈應用地塞米松5 mg/d×4 d治療社區獲得性肺炎可以縮短住院時間1 d[5]。上述三項研究中病死率沒有顯著改變。系統綜述的結果不完全一致，4項隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)應用激素的系統分析顯示在重癥社區獲得性肺炎可以減少病死率[6]，而8項RCT的系統分析顯示除了可以減少總住院時間外，對生存率沒有顯著影響[7]。多項流感感染應用皮質激素的報道，包括RCT，隊列或系統回顧均未能顯示一致的結果。高劑量皮質激素顯示可以增加病死率，而低-中劑量皮質激素(1～2 mg/kg)在有些研究中可以改善病死率，并建議后期使用[8]。由于禽流感研究屬于RCT的很少，研究組與對照組基線值和均質性方面存在較大差異，系統分析的結果也不完全可靠。

總體上看，CAP合并皮質激素可以改善住院時間，但病死率沒有顯著差異，在CRP升高時使用皮質激素或重癥CAP時使用皮質激素(中等劑量)在一定程度上有改善癥狀的作用。

激素治療膿毒癥也存在分歧。膿毒癥患者存在一定程度的腎上腺皮質功能不全，根據血清可的松水平和糖皮質激素釋放激素刺激實驗補充生理需要的糖皮質激素在有些臨床試驗中有改善膿毒癥患者病死率的傾向[9]，近來越來越多的證據表明只有膿毒癥合并低血壓(使用升壓藥和補液后仍存在)的患者應用氫化考的松才顯示出一定的臨床獲益[10]。

注：ALI：急性肺損傷；SIRS: 系統性炎癥反應綜合征；ARDS：急性呼吸窘迫綜合征；sepsis：膿毒癥

免疫調節劑如胸腺肽1常用于重癥感染，目的是增強T淋巴細胞免疫，加強對微生物的清除。考慮到重癥感染患者免疫功能出現周期性的變化，早期的炎癥反應亢進，隨之出現免疫麻痹，繼之出現免疫改善(最終恢復)或免疫麻痹持續存在導致感染加重。多項來自國內的研究顯示常規劑量胸腺肽1用于社區獲得性肺炎和院內獲得性肺炎的治療在小規模臨床試驗中發現可以改善存活率[11-12]，在嚴重膿毒癥患者胸腺肽1可以改善患者生存率接近9%，該試驗組的優勢比(odds ratio, OR)為0.74[13]，而系統綜述發現胸腺肽1可以提高CD4+細胞計數及CD4+/CD8+的比值[14-16]，減少機械通氣天數和縮短ICU的時間(4～5 d)，但對生存沒有改善。而一項研究將胸腺肽1和烏司他丁聯合使用治療碳青霉烯類藥物耐藥的腹腔感染可以減少病死率[17]。但是跟危重感染過程中免疫功能狀態結合起來使用胸腺肽1治療感染性疾病尚未在臨床進行驗證。推測重癥肺炎早期炎癥因子釋放應用皮質激素減少炎癥反應，在出現免疫麻痹之前采用胸腺肽1或許既可以抗炎又可以提高T淋巴細胞免疫功能狀態。

在感染過程中既要適當抗炎減少損傷但不影響免疫力，在出現免疫麻痹的時候則需要提高免疫功能對抗微生物感染，所以從一定意義上講，感染的治療也是需要個體化的精細化的制定方案。

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(本文編輯：黃紅稷)

宋元林，陳淑靖. 激素和免疫調節劑在感染性疾病治療中的應用[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(4)： 413-415.

·專家論壇·

收稿日期：(2015-07-23)

文獻標識碼：中圖法分類號： R563 A

通訊作者：宋元林，Email: ylsong70@163.com

基金項目：國家自然科學基金(81170056)；

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.04.001