阿替普酶聯合丁苯酞治療急性腦梗死的臨床觀察

劉淑萍，李　英，陶　紅，佟明銘

阿替普酶聯合丁苯酞治療急性腦梗死的臨床觀察

劉淑萍，李英，陶紅，佟明銘

摘要：目的觀察重組組織型纖溶酶原激活劑(rt.PA)聯合丁苯酞治療急性腦梗死的療效及安全性。方法回顧性病例研究方法，分析2010年2月—2014年1月40例急性缺血性腦梗死患者的相關資料，并應用rtPA溶栓患者，隨機分為治療組和對照組。治療組給予rt.PA聯合丁苯酞治療，對照組只給予rt.PA溶栓。比較兩組患者治療后24 h、7 d、1個月及3個月的美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分。結果治療組與對照組比較，在治療前、治療后24 h、7 d NIHSS評分差異無統計學意義；1個月、3個月 NIHSS評分比較有統計學意義。結論阿替普酶聯合丁苯酞治療急性腦梗死在遠期效果上優于單用阿替普酶治療。

關鍵詞：急性腦梗死；阿替普酶；丁苯酞；重組組織型纖溶酶原激活劑

腦梗死是危害中老年人身體健康和生命的主要疾病之一，也是目前導致人類死亡的第一位原因。其高發病率、高死亡率和高致殘率給社會和家庭帶來沉重的負擔。因此，降低致殘率及死亡率迫在眉睫，在急性腦梗死的治療中，唯一可以降低致殘率的治療就是溶栓。

1資料與方法

1.1一般資料回顧研究2010年2月—2014年1月我院就診的急性腦梗死，并同意阿替普酶溶栓的患者40例，隨機分為兩組。治療組20例，男性14例，女性6例，對照組20例，男性13例，女性7例。根據中國急性缺血性腦血管病診治指南2010版制定納入及排除標準。對于符合納入及排除標準的患者進行隨機分組。

2結果

治療組與對照組比較，在治療前及治療后24 h、7 d NIHSS評分無統計學意義；1個月、3個月 NIHSS評分比較有統計學意義；兩組在治療后與治療前比較有統計學意義。詳見表1。

表1　兩組神經功能缺損比較(±s)　 分

3討論

腦梗死治療的目標是盡快恢復腦血流循環，救治缺血半暗帶區，減輕繼發性神經元損傷，改善神經功能缺損程度。缺血時間越長，再灌注后神經功能評分和腦梗死范圍也隨之增高，因此，爭取時間窗，減少繼發神經元損傷，增強神經康復是整個治療的中心，進行血管再通仍是早期治療的重中之重，靜脈溶栓治療仍是急性血管開通的最重要方法。但溶栓后血管再通會出現神經細胞損傷、腦水腫等發生，給予神經保護劑治療，亦不可缺少。神經保護劑是指治療急性缺血性卒中的過程中，阻止缺血引起的腦組織一系列病理及生化反應，干擾缺血級聯反應的各個環節，延長神經元存活的藥物或治療措施。

有關腦動脈狹窄或閉塞后側支循環代償作用的研究越來越多。動物實驗表明，動脈狹窄或閉塞會導致血流動力學變化，血管剪切力改變和缺氧是血管再生的主要觸發因素。在病理狀態下，形成側支循環的過程主要有兩種——血管新生和動脈生成。前者是指缺血、缺氧引起已經存在的血管內皮細胞基膜瓦解，內皮細胞活化、遷移、增殖、黏附和再連接，形成管腔樣結構，最終形成新生血管；后者是指由于動脈阻塞，血流再分配使側支微動脈血流量和血管內剪切力增加，引起細胞增殖和血管重塑，從而形成較粗的功能性側支動脈。

目前，在臨床上可供選擇的用于促進側支循環建立的藥物并不多。有研究表明[1，2]，丁苯酞顯著改善腦缺血再灌注后組織學變化，減輕腦水腫，抑制大腦皮層細胞凋亡，促進側支循環的建立，明顯減少腦梗死面積，減輕病理形態改變程度，增加缺血半暗帶去組織灌注，對腦缺血再灌注損傷具有明顯腦保護作用，血清神經元特異性烯醇化酶(NSE)可作為腦保護藥療效觀察指標，丁苯酞可降低腦缺血再灌注后NSE濃度，因此，及早溶栓并加用丁苯酞可明顯改善患者預后。Liao等[3]在腦缺血大鼠模型中證實，丁苯酞具有促進血管新生的作用，尤其是在缺血區。丁苯酞通過顯著提高腦缺血動物血管內皮生長因子(VEGF)含量，促進小血管再生能力，提高局部腦血流量，縮小梗死體積并改善神經功能[4-6]。NBP能明顯改善腦缺血再灌引起的線粒體腫脹和空泡化，抑制腦缺血后炎癥的發生而產生腦保護作用。Zhang等[7]研究表明，丁苯酞可通過VEGF表達，促進梗死灶及其周圍組織微血管新生，提高組織供氧量，在穩定神經功能的基礎上減少對血管擴張的需求。李敏等[8]研究丁苯酞還能顯著改善頸內動脈顱內段重度狹窄患者的腦血管反應性，有促進側支循環新生的作用。

本研究通過血管再通及促進腦血管側支循環的建立為研究基礎，發現早期血管再通后加用丁苯酞在治療1個月后神經功能恢復優于單用阿替普酶溶栓。

阿替普酶與丁苯酞聯合治療急性腦梗死，填補溶栓后24 h后給予阿司匹林的24 h內治療空白，預防腦缺血再灌注損傷后腦水腫的形成，減輕血管再灌注損傷，加強腦保護，減少腦缺血后腦梗死體積，減少炎癥反應來參與預防性保護。增加側支循環的生成，清除氧自由基。溶栓治療后栓子溶解，會出現一些小的栓子堵塞遠端小血管，應用丁苯酞作為后續治療，盡量減輕神經缺損程度，提高生活質量。由于條件有限，沒有進行數字血管造影檢查明確丁苯酞對側支循環的影響。

參考文獻：

[1]臧福才，唐偉，白鷹，等.丁苯酞對大鼠腦缺血再灌注損傷神護作用的研究[J].中國醫學創新，2013，10(9)：15-16.

[2]張培蕾，魯海濤，朱銳奇，等.丁苯酞對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的保護作用[J].介入放射學雜志，2012，21(3)： 69-72.

[3]Liao SJ，Lin JW，Pei Z，et al.Enhanced angiogenesis with dl-3n-butylphthalide treatment after focal cerebral is chermia in PHRSP[J].Brain Res，2009，1289：69-78.

[4]熊杰，馮亦璞.丁基苯酞對局灶性腦缺血過程中線粒體損傷的保護[J].藥學學報，2000，35(6)：9-13.

[5]徐皓亮，馮亦璞.手性丁基苯酞對大鼠局灶性腦缺血后炎癥的抑制作用[J].中國藥理學報(英文版)，2000，5：51-56

[6]潘娟丁.丁苯酞預處理對急性腦缺血大鼠的腦保護作用及Smac、S100B蛋白表達的影響[D].中國優秀碩士學位論文全文數據庫，2013，11：1-61.

[7]Zhang T，Jia W，Sun X.3-n-butylphthalide(NBP) reduces apoptosis and enhances vascular endothelial growth factor(VEGF) up-regulation in diabetic rats[J].Neurol Res，2010，32：390-396.

[8]李敏，孫文，練學淦，等.丁苯酞改善重度頸內動脈顱內段狹窄患者的腦血管反應性[J].國際腦血管病雜志，2011，19(11)：824-828.

(本文編輯王雅潔)

收稿日期：(2014-07-23)

中圖分類號：R743R255

文獻標識碼：Cdoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2015.13.046

文章編號：1672-1349(2015)13-1581-03

作者單位：河北省秦皇島市中醫醫院(河北秦皇島066000)，E-mail：liusp_ren@126.com

1.2納入標準診斷為缺血性卒中，有可測的神經功能缺損。在開始治療前癥狀發生<4.5 h；年齡≥18歲，且<80歲；美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)≥4分，<24分。

1.3排除標準最近3個月內有明顯的頭部創傷或卒中；癥狀提示蛛網膜下腔出血；最近7 d內有不可壓迫部位的動脈穿刺；有顱內出血史；顱內腫瘤、動靜脈畸形或動脈瘤；近期顱內或脊髓內手術；血壓高(SBP>185 mmHg或DBP>110 mmHg)；活動性內出血；急性出血素質(包括但不限于)；血小板計數<105/mm3；近48 h內接受肝素治療，部分凝血活酶時間(APTT)高于正常上限；正在口服抗凝劑，凝血酶原因際標準化比例(INR)>1.7或血漿凝血酶原時間(PT)>15 s；正使用直接凝血酶或Xa因子抑制劑，實驗室指標升高；血糖濃度<50 mg/dL(2.7 mmol/L)；CT提示多腦葉梗死(低密度范圍>1/3大腦半球)；妊娠；癇病發作后遺留神經功能缺損；最近14 d內大手術或嚴重創傷；最近21 d腸道或尿道出血；最近3個月內心肌梗死。

1.4方法治療組20例，阿替普酶+丁苯酞+基礎治療(阿托伐他汀、溶栓24 h后給予阿司匹林、維持血壓、血糖穩定)。對照組20例，阿替普酶+基礎治療。阿替普酶為德國勃林格殷格翰藥業有限公司提供。丁苯酞為石藥集團恩必普藥業提供。阿替普酶給藥方法：重組組織型纖溶酶原激活劑(rt.PA)0.9 mg/kg(最大劑量90 mg)，先將10%劑量用1 min 內靜推，剩余劑量在1 h內泵入。丁苯酞給藥方法：住院期間給予丁苯酞注射液100 mL靜滴治療共7 d+出院后丁苯酞軟膠囊0.2，每日3次 共30 d。

1.5檢測指標及輔助檢查檢測指標包括血肌鈣蛋白、肌酐、尿素氮、肌酸肌酶、總膽固醇、高密度和低密度脂蛋白；谷丙轉氨酶、總蛋白、總膽紅素、血糖和碳酸氫鹽、同型半胱氨酸。凝血酶原時間、部分凝血活酶時間、國際標準比值和纖維蛋白原。白細胞計數、中性粒細胞和淋巴細胞計數，紅細胞計數、血球壓積和血小板計數、C反應蛋白等。輔助檢查：頭顱CT、心臟超聲、頸部血管超聲、經顱多普勒、頭顱MRI、MRA檢查。

1.6療效評估在治療前及治療后24 h、7 d、1個月、3個月分別進行神經功能缺損評分美國國立衛生研究院率量表(NIHSS)，并檢測凝血功能，檢測安全性。