胃癌分子靶向治療研究新進展*

黎軍和 熊建萍

·特約綜述·

胃癌分子靶向治療研究新進展*

黎軍和 熊建萍

熊建萍，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導師。現(xiàn)任南昌大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科主任，第一臨床學院腫瘤學教研室主任。獲江西省“555”工程贛鄱英才領軍人才、江西省衛(wèi)計委突出貢獻中青年專家、江西省高校學科帶頭人稱號。同時擔任江西省抗癌協(xié)會腫瘤化療專業(yè)委員會主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤分會委員，中國抗癌協(xié)會姑息和康復專業(yè)委員會常務委員、腫瘤化療專業(yè)委員會委員、全國臨床腫瘤協(xié)作中心（CSCO）執(zhí)行委員，江西省抗癌協(xié)會副理事長，江西省醫(yī)學會腫瘤專業(yè)委員會副主任委員。主持國家自然科學基金項目2項，省部級科研項目6項，在國內(nèi)外期刊發(fā)表學術論文30篇，榮獲省級科研進步獎2項。

進展期胃癌及胃食管連接部（gastroesophageal junction,GEJ）腺癌的預后差。與最佳支持治療相比，化療能夠延長患者生存期，改善生存質(zhì)量，但單純化療患者中位生存期（median survival）僅為7～10個月。近年隨著對胃癌發(fā)病分子機制的深入了解，多種靶向關鍵信號傳導途徑的分子靶向治療藥物進行了國際多中心臨床研究，改變了胃癌的治療模式。ToGA研究顯示靶向HER-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）的單克隆抗體曲妥珠單抗聯(lián)合化療可使HER-2陽性的進展期胃癌患者OS達13.8個月。此外，多項靶向胃癌血管生成、c-Met、PARP、免疫治療的臨床研究正在進行中，本文對近年胃癌及GEJ腺癌分子靶向治療的研究現(xiàn)狀進行綜述。

胃癌 胃食管連接部腺癌 靶點 靶向治療

胃癌的發(fā)病率居所有腫瘤的第四位，死亡率居第二位。胃癌的發(fā)病和好發(fā)部位具有顯著的地理差異，東亞地區(qū)為胃癌高發(fā)地區(qū)，以遠端胃癌多見；西歐和北美則以近端胃癌和食管胃連接部腺癌更多見。近年對胃癌分子生物學行為的深入研究發(fā)現(xiàn)，以HER-2及VEGFR2為靶點的分子靶向治療能延長晚期胃癌的總生存期，尚有多個靶向其他靶點的靶向藥物正在或即將進入臨床試驗，本文對此進行綜述。

1 靶向表皮生長因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）

EGFR位于細胞膜，配體為表皮生長因子（epider?mal growth factor，EGF）、轉化生長因子-α（transform?ing growth factor-α，TGF-α），EGFR包含細胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)，活化后可激活細胞內(nèi)多條信號通路，促進DNA合成及細胞增殖。EGFR家族主要包括HER-1、HER-2、HER-3及HER-4四個成員，其中HER-1及HER-2為胃癌主要的靶點。

1.1 靶向HER-2

人類表皮生長因子受體-2（HER-2）蛋白是一種跨膜酪氨酸激酶受體，大小為185 kDa，由細胞外配體結合區(qū)、短的跨膜區(qū)和細胞內(nèi)激酶區(qū)組成。HER-2可被視為一種原癌基因，參與細胞增殖、分化、運動和凋亡的調(diào)節(jié)。進一步分析HER-2的分子結構有助于優(yōu)化當前靶向HER-2的策略，HER-2胞外區(qū)由四個亞區(qū)域片段組成，其中亞區(qū)域Ⅱ和Ⅳ主要與二聚體化有關，而亞區(qū)域Ⅰ和Ⅲ分別為pertuzumab和trastuzumab的結合位點。胃癌細胞HER-2擴增的比例為6%～23%，HER-2基因擴增與部分臨床病理學因素相關，如HER-2陽性者通常年齡較大、發(fā)生部位為胃中上1/3、男性、Lauren分型為腸型及淋巴結轉移數(shù)目較多。HER-2基因擴增與乳腺癌患者預后較差相關，但HER-2擴增與胃癌的預后尚有爭議［1］。

1.1.1 HER-2單克隆抗體ToGA研究為第一項前瞻性、多中心評價HER-2單克隆抗體曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療HER-2陽性的胃癌及GEJ腺癌的Ⅲ期臨床研究，共入組594例HER-2表達陽性（定義為IHC 3+或FISH+）的局部進展期/復發(fā)/轉移的胃癌及GEJ腺癌患者，隨機接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療或單純化療，大多數(shù)患者為胃癌（研究組和對照組的比例分別為80%和83%），曲妥珠單抗聯(lián)合化療組OS明顯延長（13.8個月vs.11個月），進一步分析發(fā)現(xiàn)患者OS獲益僅限于IHC 3+及IHC2+及FISH+者（n=446，16個月vs.11.8個月），而IHC-或IHC+并FISH+者無明顯生存獲益（n=131，10個月vs.8.7個月）［2］；其中中國地區(qū)共入組84例患者，曲妥珠單抗聯(lián)合化療組OS為12.6個月，對照組為9.7個月，總體療效和安全性和ToGA研究全組人群結果相當。該研究確立了曲妥珠單抗聯(lián)合化療一線治療HER-2陽性進展期/轉移胃癌及GEJ腺癌的地位。基于ToGA研究的成功，多項曲妥珠單抗在胃癌中的臨床研究正在進行，HELO?ISE研究將探討曲妥珠單抗治療進展期胃癌及GEJ腺癌的最佳劑量；尚有多個探討曲妥珠單抗聯(lián)合化療在HER-2陽性進展期胃癌和GEJ腺癌新輔助化療、輔助化療中價值的臨床研究在進行中。這些研究結果將改變HER-2陽性胃癌和GEJ腺癌的治療模式。TDM-1為抗體-藥物偶聯(lián)物，通過HER-2將藥物介導至HER-2表達的腫瘤細胞，一項TDM-1治療進展期胃癌的臨床Ⅱ/Ⅲ期臨床研究正在進行中［3］。

1.1.2 HER-2 TKI拉帕替尼為雙重HER-2和EGFR抑制劑，已批準用于曲妥珠單抗耐藥進展期乳腺癌的治療，體外實驗顯示能抑制胃癌細胞系N87增殖，并與曲妥珠單抗無交叉耐藥。有兩項評價拉帕替尼聯(lián)合化療治療進展期胃癌的Ⅲ期臨床研究，其中TYTAN為對比紫杉醇聯(lián)合拉帕替尼與單藥紫杉醇二線治療胃癌的大型Ⅲ期臨床研究，但研究結果未達設定的研究終點，雖然聯(lián)合拉帕替尼組客觀緩解率更高，但OS及PFS均未明顯延長［4］；LOGIC研究為比較奧沙利鉑/卡培他濱加或不加拉帕替尼一線治療進展期胃癌的臨床研究，結果發(fā)現(xiàn)拉帕替尼聯(lián)合化療并未帶來生存獲益，但亞組分析發(fā)現(xiàn)亞洲患者和年齡＜60歲的年輕患者明顯從拉帕替尼治療中獲益［5］。

1.1.3 雙重阻斷HER-2其可能代表了胃癌HER-2靶向治療的新方向，可采取多種手段雙重阻斷HER-2信號轉導，如聯(lián)合靶向HER-2胞外區(qū)域不同片段的單克隆抗體、聯(lián)合抗HER-2單克隆抗體HER-2信號轉導通路的TKIs。拉帕替尼在體外實驗和移植瘤模型中均可與曲妥珠單抗起協(xié)同作用，其機制可能與以下因素有關：兩者聯(lián)合能夠更強烈地抑制pAKT和ERK活性；拉帕替尼能夠增強曲妥珠單抗的ADCC作用；拉帕替尼能夠增強胃癌細胞HER-2的表達。帕妥珠單抗另一種靶向HER-2細胞外區(qū)域的人源化單克隆抗體，主要與HER-2胞外亞區(qū)域Ⅰ結合。帕妥珠單抗與曲妥珠單抗具有協(xié)同作用，體內(nèi)試驗顯示兩者聯(lián)合能夠更強烈地抑制HER-2信號轉導，目前評價一線曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗及順鉑/ 5-FU的JACOBⅢ期臨床研究正在進行中。

1.2 靶向HER-1（EGFR）

EGFR常高表達于胃腸道腫瘤，并與腫瘤更具侵襲性及預后相關，提示EGFR可能是胃癌的有效治療靶點。

1.2.1 EGFR單克隆抗體一項Ⅱ期臨床研究探討西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康、亞葉酸鈣和5-FU治療38例初治進展期胃癌及GEJ腺癌患者，結果發(fā)現(xiàn)客觀緩解率達44%，中位至疾病進展時間（time to progres?sion，TTP）達8個月，與在大腸癌中的研究結果相似，EGFR表達水平與療效并不相關［6］。但隨后的兩項Ⅲ期臨床研究均未證明抗EGFR單克隆抗體可使患者獲益。EXPAND研究為對比單純化療（順鉑、卡培他濱）及化療聯(lián)合西妥昔單抗的Ⅰ期臨床研究，結果顯示化療組、化療聯(lián)合西妥昔單抗組的中位PFS分別為5.6個月和4.4個月（P=0.315）；中位OS分別為10.7個月和9.4個月（P=0.954 7）［7］。panitumumab為全人源化EGFR單克隆抗體，REAL-3的Ⅰ期臨床研究比較了單純EOX方案（表阿霉素、奧沙利鉑及卡培他濱）及聯(lián)合panitumumab一線治療553例進展期胃癌、GEJ及食管腺癌的療效，結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組中位PFS及OS均劣于化療組（中位PFS，6個月vs.7.4個月，P=0.068；中位OS，8.8個月vs.11.3個月，P=0.013）［8］。因此，EGFR單克隆抗體在胃癌靶向治療中的前景黯淡。

1.2.2 EGFR TKIs一項臨床研究顯示厄洛替尼在胃癌中未見獲得客觀緩解，但GEJ腺癌患者客觀緩解率達9%［9］；在另一項臨床研究中，70例既往接受化療的進展期患者接受吉非替尼治療，并未帶來臨床獲益［10］，此外，吉非替尼聯(lián)合順鉑、5-FU及放射治療作為新輔助治療亦未增加病理學完全緩解率，但在GEJ腺癌患者中觀察到3年OS優(yōu)于以往對照（42%vs. 28%）［11］。EGFR TKI的治療療效差異原因尚不清楚，可能與遠端胃癌和EGJ腺癌的發(fā)病機制不同有關，如GEJ腺癌的發(fā)病主要與Barrett食管有關，而遠端胃癌的發(fā)病主要與HP感染有關。

2 抗血管生成

2.1 VEGF單克隆抗體

數(shù)項Ⅱ期臨床研究證實了貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療胃癌及GEJ腺癌的療效［12-13］，在此基礎上，開展了AVAGASTⅢ期臨床研究。AVAGAST評價了貝伐珠單抗或安慰劑聯(lián)合卡培他濱/順鉑一線治療進展期胃癌和GEJ腺癌的療效，共入組774例初治進展期或轉移性胃癌及GEJ腺癌患者，49%患者來自亞太地區(qū)，其余患者來自歐洲（主要為東歐）和美洲（主要為拉丁美洲），貝伐珠單抗聯(lián)合化療組患者中位OS為12.1個月，雖高于安慰劑聯(lián)合化療組的10.1個月，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.100 2）；但中位PFS（6.7個月vs.5.3個月，P=0.003 7）和ORR率（46%vs.37.4%，P=0.003 7）在貝伐珠單抗聯(lián)合化療組患者明顯更高；亞組分析顯示療效具有地域性區(qū)別，北美和拉丁美洲患者中位OS更佳（HR=0.63），而亞洲患者似乎并無獲益（HR=0.97）［14］；生物標記物分析顯示血漿高VEGFA水平及腫瘤組織低neuropilin-1表達與Beva?cizumab療效有關［15］。目前一項評價Bevacizumab在胃癌圍手術期治療價值的Ⅱ/Ⅲ期（MRC-ST03/MAG?IC B）研究正在進行中。

2.2 VEGFR單克隆抗體

ramucirumab為靶向VEGFR2單克隆抗體，RE?GARDⅢ期臨床研究為第一項證實ramucirumab治療胃癌帶來生存獲益的臨床研究，355例一線化療后進展的胃癌/GEJ腺癌患者按2∶1比例隨機接受ramuci?rumab或安慰劑治療，ramucirumab組患者中位OS為5.2個月，明顯長于安慰劑組的3.8個月（HR=0.776，P=0.047），ramucirumab組中位PFS為2.1個月，亦長于安慰劑組的1.3個月（HR=0.48，P=0.001）；患者對ramu?cirumab耐受性良好，兩組患者不良反應相似，僅ramucirumab組高血壓發(fā)生率更高（16%vs.8%）［16］。隨后的RAINBOWⅢ期臨床研究評價了ramucirumab聯(lián)合紫杉醇二線治療轉移性胃癌及GEJ腺癌的價值，共納入665例一線經(jīng)鉑類及5-FU治療失敗后胃癌患者，患者分別接受紫杉醇聯(lián)合ramucirumab治療及紫杉醇單藥化療，研究結果顯示紫杉醇聯(lián)合ramucirum?ab組患者中位OS明顯優(yōu)于紫杉醇組（9.6個月vs.7.4個月，P=0.017），中位PFS也以聯(lián)合組明顯為優(yōu)（4.4個月vs.2.9個月，P＜0.000 1），此外客觀緩解率也更高（28%vs.16%，P=0.000 1），聯(lián)合組發(fā)生率更高的Ⅲ及Ⅳ度不良反應為高血壓和中性粒細胞減少［17］。基于這兩項臨床研究，F(xiàn)DA批準ramucirumab單藥或與紫杉醇聯(lián)合治療一線含鉑/5-FU治療失敗后的進展期胃癌及EGJ腺癌。

2.3 VEGFR TKIs

2.3.1 阿帕替尼（YN968D1）為恒瑞醫(yī)藥公司開發(fā)的小分子TKI，可抑制VEGFR2、RET、c-kit、c-src酪氨酸激酶，我國一項Ⅱ期臨床研究探討了阿帕替尼三線及三線以后治療進展期胃癌療效，共入組141例患者，患者分別接受了安慰劑、阿帕替尼850 mg，1次/天及阿帕替尼425 mg，2次/天治療，結果顯示三組患者中位PFS分別為1.4、3.4及3.4個月，中位OS分別為2.5、4.8及4.3個月，主要的不良反應為高血壓及手足綜合征［18］。隨后復旦大學腫瘤醫(yī)院牽頭進行了多中心Ⅰ期臨床研究，二線或二線以上治療進展的、ECOG評分為0或1分的晚期胃癌患者分別接受安慰劑及阿帕替尼825 mg，1次/天治療，共入組273例，其中阿帕替尼組176例，安慰劑組91例，研究結果發(fā)現(xiàn)阿帕替尼組中位OS明顯延長（6.5個月vs.4.7個月，P=0.014 9）。對于符合方案的患者（PPS人群），患者的OS從5.0個月延長至7.6個月（P=0.002 7）。OS亞組分析表明，幾乎所有亞組人群都能從阿帕替尼治療中獲益。阿帕替尼組的中位無進展生存期（PFS）也明顯延長（2.6個月vs.1.8個月，P＜0.000 1）［19］；主要的Ⅲ～Ⅳ度不良反應為高血壓、手足綜合征、蛋白尿、乏力等。

2.3.2 舒尼替尼舒尼替尼為多靶點TKI，可靶向VEGFR、PDGFR、c-kit、RET及FLT3，數(shù)項研究評價了舒尼替尼單藥的療效，如一項Ⅱ期臨床研究探討了舒尼替尼單藥二線治療78例進展期胃癌及GEJ腺癌，結果發(fā)現(xiàn)2例患者達PR，25例患者為SD，中位PFS和OS分別為2.3個月和6.8個月［20］。此外尚有舒尼替尼和化療聯(lián)合的報道，在一項評價多西他賽單藥或聯(lián)合舒尼替尼二線治療進展期胃癌的Ⅱ期臨床研究中，共入組107例患者，雖然兩組患者PFS無顯著差別，但舒尼替尼組緩解率達41.4%，明顯高于多西他賽單藥組的14.3%［21］。

2.3.3 索拉非尼索拉非尼為Raf酪氨酸激酶強力抑制劑，還能抑制VEGFR2、VEGFR3和PDGFR-β受體酪氨酸激酶。索拉非尼能抑制胃癌移植瘤的生長和血管生成，一項臨床研究聯(lián)合索拉非尼及順鉑、多西他賽二線治療44例進展期胃癌，中位PFS達5.8個月，中位OS達13.6個月［22］，但其他多項臨床研究并未獲得類似結果。

2.3.4 pazopanibpazopanib可通過多種途徑抑制血管生成，如VEGFR、PDGFR、c-kit已被批準用于轉移性腎細胞癌和軟組織肉瘤的治療。有兩項pazopanib治療胃癌的臨床研究，其中一項為PaFLOⅡ期臨床研究，比較奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-FU±pazopanib一線治療進展期胃癌，共入組87例患者，pazopanib組和安慰劑組的中位PFS分別為5.1個月和3.9個月，中位OS分別為10.1個月和7.9個月［23］。另一項Ⅱ期臨床研究探討奧沙利鉑、卡培他濱聯(lián)合pazopanib一線治療進展期胃癌的價值，共入組66例患者，1例患者達完全緩解，37例患者達部分緩解，中位PFS和中位OS分別為6.5個月和10.5個月。

3 靶向c-Met

c-Met為一種原癌基因，其編碼產(chǎn)物肝細胞生長因子受體（HGFR）為一種酪氨酸激酶跨膜蛋白，c-Met可通過多種分子信號途徑促進腫瘤增殖、血管生成及轉移。多種腫瘤包括胃癌及GEJ均過度表達c-Met或存在c-Met活化突變，并與預后差有關。一項Ⅱ期臨床研究探討了小分子抑制劑GSK1363089（靶向c-Met及VEGFR2）單藥治療轉移性胃癌的療效，結果顯示雖然耐受性良好，但僅具輕微的抗腫瘤作用。一項Ⅱ期臨床研究顯示HGF（c-Met配體）單克隆抗體rilotumumab對免疫組織化學c-Met陽性的亞組患者療效更佳，因此啟動了RILOMET-1Ⅲ期臨床研究，該研究比較ECX方案聯(lián)合rilotumumab或安慰劑一線治療c-Met陽性進展期胃癌及GEJ腺癌的療效，共入組609例患者，rilotumumab組及安慰劑組的ORR分別為30%和39.2%（P=0.027），中位PFS均為5.7個月，rilotumumab組的中位OS低于安慰劑組（9.6個月vs. 11.5個月，P=0.016），因此這個研究提前終止［23］。另一項探討人源化抗c-Met單克隆抗體onartuzumab聯(lián)合FOLFOX6一線治療c-Met陽性、HER-2陰性的胃癌及GEJ腺癌的METGastricⅢ期臨床研究也在2015年ASCO會議上報告了研究結果，共入組562例患者，onartuzumab組ORR、中位PFS及中位OS均無獲益［24］。

4 PI3K信號通路抑制劑

PI3K酶與細胞膜肌醇脂類磷酸化有關，PI3K/ Akt/mTOR信號通路調(diào)節(jié)異常可導致PTEN功能異常，約11%胃癌患者PTEN蛋白異常表達，并與腫瘤分化較差、分期更晚和化療抵抗有關，依維莫司為口服mTOR抑制劑，一項Ⅱ期臨床研究評價了依維莫司治療53例復治的進展期胃癌患者，患者耐受性良好，疾病控制率為56%，中位PFS為2.7個月，中位隨訪9.6個月，患者中位OS為10.1個月。在此基礎上，GRANITE-1研究探討了依維莫司對比安慰劑二線或三線治療進展期胃癌的療效，共入組666例患者，雖然依維莫司組中位PFS明顯延長（1.7個月vs.1.4個月，P＜0.000 1），但依維莫司組中位OS為5.39個月，安慰劑組OS為4.34個月，依維莫司并未帶來生存獲益（P=0.124 4）［25］。

5 PARP抑制劑

PARP的主要功能為修復DNA單鏈斷裂，從而避免下次復制中形成雙鏈斷裂，導致細胞死亡。PARP抑制劑可抑制單鏈斷裂修復，從而最終促進腫瘤細胞死亡。PARP抑制劑最初用于卵巢癌和BRCA1和BRCA2突變的乳腺癌患者。一項Ⅱ期臨床研究評價了PARP抑制劑奧拉帕尼二線治療轉移性胃癌的療效，患者接受紫杉醇單藥或聯(lián)合奧拉帕尼的治療，雖然兩組PFS相當，但奧拉帕尼組OS明顯更長（13.1個月vs.8.3個月，P=0.01）。由于臨床前資料顯示低表達ATM蛋白胃癌細胞對奧拉帕尼敏感性更高，該研究進行了亞組分析，發(fā)現(xiàn)ATM低表達患者具有更長的OS［26］。基于這些研究，一項Ⅲ期臨床研究正在進行中，結果將有助于明確奧拉帕尼聯(lián)合紫杉醇二線治療進展期胃癌的價值。

6 免疫治療

利用免疫檢測點的抑制性信號通路抑制T細胞活性為腫瘤細胞逃避宿主免疫識別、殺傷的重要機制。因此，通過免疫調(diào)節(jié)性抗體靶向免疫細胞表面的功能抗原，阻斷免疫抑制性信號，增強免疫細胞活性代表了腫瘤治療的一個新的方向。ipilimumab可靶向T細胞表面細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（CT?LA-4），增加活化T細胞數(shù)目，在黑色素瘤中取得了成功，部分臨床研究探討了其在胃癌中的價值。一項Ⅱ期臨床研究探討了CTLA-4抗體tremelimumab二線治療18例進展期胃癌及GEJ腺癌患者，客觀緩解率很低，但有1例患者獲得持久的部分緩解［27］；近來還啟動了評價ipilimumab在進展期胃癌及GEJ腺癌接受含鉑方案化療后維持治療的價值的Ⅱ期臨床研究。PD-1/PD-L1、PD-L2通路為近來得到極大關注的腫瘤免疫檢測點，PD-1可與PD-L1和PD-L2結合，抑制腫瘤微環(huán)境中腫瘤特異性T細胞功能，抑制免疫監(jiān)視功能，促進腫瘤細胞生長。PD-1和PD-L1表達與胃癌疾病分期和預后較差有關。有研究評價PD-1單克隆抗體pembrolizumab治療進展期胃癌的療效和安全性，結果顯示客觀緩解率為33%，中位緩解持續(xù)時間為24周，PD-1表達與客觀緩解率相關，6個月PFS率為24%，6個月OS率為69%［28］。目前在進展期胃癌中有多個靶向PD-1/PD-L1臨床研究正在進行中，結果值得期待。

7 總結與展望

雖然ToGA研究使HER-2靶向治療在胃癌中取得了很大的成功，但胃癌的分子靶向治療剛剛起步，很多領域尚待探討，如曲妥珠單抗在可手術胃癌患者輔助治療、圍手術期化療、進展期胃癌維持治療中的價值、如何優(yōu)化化療和靶向藥物組合等；最近癌癥基因圖譜研究（The Cancer Genome Atlas，TCGA）提出了新的胃癌分子學分型，對胃癌和GEJ腺癌異質(zhì)性的分子機制有了更進一步的深入理解，并為識別胃癌發(fā)生、發(fā)展的驅(qū)動基因，指導個體化治療，開發(fā)新的分子靶向治療藥物提供了方向［29］。

[1]Boku N.HER-2-positive gastric cancer[J].Gastric Cancer,2014, 17(1):1-12.

[2]Bang YJ,Van Cutsem E,Feyereislova A,et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER-2-positive advanced gastric or gastro-oesoph?ageal junction cancer(ToGA):a phase 3,open-label,randomised controlled trial[J].Lancet,2010,376(9742):687-697.

[3]Kothari N,Almhanna K.Current status of novel agents in ad?vanced gastroesophageal adenocarcinoma[J].J Gastrointest Oncol, 2015,6(1):60-74.

[4]Satoh T,Xu RH,Chung HC,et al.Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER-2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations:TyTAN-a ran?domized,phaseⅢstudy[J].J Clin Oncol,2014,32(19):2039-2049.

[5]Shimoyama S.Unraveling trastuzumab and lapatinib inefficiency in gastric cancer:Future steps(Review)[J].Mol Clin Oncol,2014, 2(2):175-181.

[6]Lordick F,Luber B,Lorenzen S,et al.Cetuximab plus oxaliplatin/ leucovorin/5-fluorouracil in first-line metastatic gastric cancer:a phaseⅡstudy of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkolo?gie(AIO)[J].Br J Cancer,2010,102(3):500-505.

[7]Lordick F,Kang YK,Chung HC,et al.Capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients with previously untreated advanced gastric cancer(EXPAND):a randomised,open-label phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2013,14(6):490-499.

[8]Waddell T,Chau I,Cunningham D,et al.Epirubicin,oxaliplatin,and capecitabine with or without panitumumab for patients with previ?ously untreated advanced oesophagogastric cancer(REAL3):a randomised,open-label phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2013,14(6): 481-489.

[9]Dragovich T,McCoy S,Fenoglio-Preiser CM,et al.PhaseⅡtrial of erlotinib in gastroesophageal junction and gastric adenocarcino?mas:SWOG 0127[J].J Clin Oncol,2006,24(30):4922-4927.

[10]Rojo F,Tabernero J,Albanell J,et al.Pharmacodynamic studies of gefitinib in tumor biopsy specimens from patients with advanced gastric carcinoma[J].J Clin Oncol,2006,24(26):4309-4316.

[11]Rodriguez CP,Adelstein DJ,Rice TW,et al.A phaseⅡstudy of perioperative concurrent chemotherapy,gefitinib,and hyperfrac?tionated radiation followed by maintenance gefitinib in locore?gionally advanced esophagus and gastroesophageal junction can?cer[J].J Thorac Oncol,2010,5(2):229-235.

[12]Uronis HE,Bendell JC,Altomare I,et al.A phaseⅡstudy of capecitabine,oxaliplatin,and bevacizumab in the treatment of met?astatic esophagogastric adenocarcinomas[J].Oncologist,2013,18(3): 271-272.

[13]Shah MA,Jhawer M,Ilson DH,et al.PhaseⅡstudy of modified docetaxel,cisplatin,and fluorouracil with bevacizumab in pa?tients with metastatic gastroesophageal adenocarcinoma[J].J Clin Oncol,2011,29(7):868-874.

[14]Ohtsu A,Shah MA,Van Cutsem E,et al.Bevacizumab in combi?nation with chemotherapy as first-line therapy in advanced gas?tric cancer:a randomized,double-blind,placebo-controlled phaseⅢstudy[J].J Clin Oncol,2011,29(30):3968-3976.

[15]Van Cutsem E,de Haas S,Kang YK,et al.Bevacizumab in com?bination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gas?tric cancer:a biomarker evaluation from the AVAGAST random?ized phaseⅢtrial[J].J Clin Oncol,2012,30(17):2119-2127.

[16]Fuchs CS,Tomasek J,Yong CJ,et al.Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma(REGARD):an international,randomised,multicentre,placebo-controlled,phase 3 trial[J].Lancet,2014,383 (9911):31-39.

[17]Wilke H,Muro K,Van Cutsem E,et al.Ramucirumab plus pacli?taxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adeno?carcinoma(RAINBOW):a double-blind,randomised phase 3 tri?al[J].Lancet Oncol,2014,15(11):1224-1235.

[18]Li J,Qin S,Xu J,et al.Apatinib for chemotherapy-refractory ad?vanced metastatic gastric cancer:results from a randomized,place?bo-controlled,parallel-arm,phaseⅡtrial[J].J Clin Oncol,2013, 31(26):3219-3225.

[19]Mahipal A,Choi M,Kim R.Second-Line Treatment of Advanced Gastric Cancer:Where Do We Stand[J]?J Natl Compr Canc Netw, 2015,13(10):1281-1292.

[20]Bang YJ,Kang YK,Kang WK,et al.PhaseⅡstudy of sunitinib as second-line treatment for advanced gastric cancer[J].Invest New Drugs,2011,29(6):1449-1458.

[21]Yi JH,Lee J,Lee J,et al.Randomised phaseⅡtrial of docetaxel and sunitinib in patients with metastatic gastric cancer who were previously treated with fluoropyrimidine and platinum[J].Br J Cancer,2012,106(9):1469-1474.

[22]Sun W,Powell M,O'Dwyer PJ,et al.PhaseⅡstudy of sorafenib in combination with docetaxel and cisplatin in the treatment of meta?static or advanced gastric and gastroesophageal junction adenocar?cinoma:ECOG5203[J].J Clin Oncol,2010,28(18):2947-2951.

[23]Doshi S,Gisleskog P,Zhang Y,et al.Rilotumumab exposure-re?sponse relationship in patients with advanced or metastatic gastric cancer[J].Clin Cancer Res,2015,21(11):2453-2461.

[24]Aprile G,Leone F,Giampieri R,et al.Tracking the 2015 Gastro?intestinal Cancers Symposium:bridging cancer biology to clinical gastrointestinal oncology[J].Onco Targets Ther,2015,22(8):1149-1156.

[25]Ohtsu A,Ajani JA,Bai YX,et al.Everolimus for previously treat?ed advanced gastric cancer:results of the randomized,doubleblind,phaseⅢgranite-1 study[J].J Clin Oncol,2013,31:3935-3943.

[26]Bang YJ,Im SA,Lee KW,et al.Randomized,Double-Blind PhaseⅡTrial With Prospective Classification by ATM Protein Level to Evaluate the Efficacy and Tolerability of Olaparib Plus Paclitaxel in Patients With Recurrent or Metastatic Gastric Cancer[J].J Clin Oncol,2015,33(33):3858-3865.

[27]Ralph C,Elkord E,Burt DJ,et al.Modulation of lymphocyte reg?ulation for cancer therapy:a phaseⅡtrial of tremelimumab in ad?vanced gastric and esophageal adenocarcinoma[J].Clin Cancer Res,2010,16(5):1662-1672.

[28]de Guillebon E,Roussille P,Frouin E,et al.Anti program death-1/anti program death-ligand 1 in digestive cancers[J].World J Gastrointest Oncol,2015,7(8):95-101.

[29]Bass AJ,Thorsson V,Shmulevich I,et al.Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma[J].Nature,2014,513 (7517):202-209.

（2015-08-17收稿）

（2015-10-06修回）

（編輯：周曉穎）

Advances in molecular-targeted therapies for gastric cancer and gastroesophageal junction adenocarcinoma

Junhe LI,Jianping XIONG

Correspondence to：Jianping XIONG;E-mail:jpxiong@medmail.com.cn

Department of Medical Oncology,The FirstAffiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang 330006,China

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81441083).

The prognosis of advanced gastric cancer and gastroesophageal junction(GEJ)adenocarcinoma is poor.Although chemotherapy prolongs patient survival and improves quality of life to a greater extent best supportive care compared to,the median oversurvival of patients with advanced gastric cancer is limited to approximately 7-10 months.With remarkable progress in the understanding of molecular mechanisms,molecular-targeted agents have been developed and evaluated in international randomized phaseⅢclinical trials.These agents may change the treatment mode of this disease.A ToGA study initially demonstrated that the trastuzumab,the monoclonal antibody of HER-2,as a molecular-targeted agent,in combination with chemotherapy,can prolong the overall survival of patients to 13.8 months.Several agents targeting angiogenesis,c-Met,PARP,and immunotherapy are currently subjected to clinical trials.This review summarizes the current status of molecular-targeted therapies for gastric cancer and GEJ adenocarcinoma.

gastric cancer,gastroesophageal junction adenocarcinoma,targets,targeted therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.23.892

黎軍和 專業(yè)方向為胃腸道惡性腫瘤的內(nèi)科治療。

南昌大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科（南昌市330006）

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：81441083）資助

熊建萍 jpxiong@medmail.com.cn

E-mail：lijunhe88@163.com