術前NLR PLR與乳腺癌預后的相關性

樸美慈 金仁順

·臨床研究與應用·

術前NLR PLR與乳腺癌預后的相關性

樸美慈 金仁順

目的：研究外周血中中性粒細胞和淋巴細胞絕對值的比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板和淋巴細胞絕對值的比值（platelet to lymphocyteratio ratio，PLR）與乳腺癌預后的相關性。方法：收集2011年1月至2014年12月延邊大學附屬醫院316例行乳腺癌根治術患者的臨床病理資料，分析NLR、PLR與乳腺癌TNM分期、雌激素受體、HER-2及三陰性乳腺癌之間的關系。結果：NLR與乳腺癌TNM分期之間有相關性（P＜0.05）、與乳腺癌雌激素受體、HER-2及三陰性乳腺癌之間無相關性（P＞0.05），PLR與乳腺癌TNM分期及雌激素受體、HER-2及三陰性乳腺癌之間均無相關性（P＞0.05）。結論：術前NLR水平作為全身炎癥反應的指標可有效預測乳腺癌的預后。

乳腺癌 預后 NLR PLR

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率在女性惡性腫瘤中位居第一位［1］。腫瘤的進展不僅取決于其特征，同時還與機體的反應相關。慢性炎癥在腫瘤發生發展中的作用受到廣泛關注，其中中性粒細胞和淋巴細胞絕對值的比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板和淋巴細胞絕對值的比值（platelet to lymphocyteratio ratio，PLR）、血漿白蛋白等作為評價惡性腫瘤預后的因素受到越來越多的重視［2-3］。隨著乳腺癌分子病理和個體化治療的發展，乳腺癌死亡率較前有所下降。乳腺癌TNM分期、雌激素受體、HER-2、Ki-67等已是判斷乳腺癌預后的重要因素。本研究旨在探討術前NLR、PLR與乳腺癌TNM分期、雌激素受體、HER-2及三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）之間的關系，評估NLR、PLR是否可作為乳腺癌預后的指標，為臨床治療提供依據。

1 材料與方法

1.1 材料

收集2011年1月至2014年12月延邊大學附屬醫院316例行乳腺癌根治術患者為研究對象。患者均有完整的病理學資料，包括腫瘤大小、區域淋巴結及遠處轉移情況、雌、孕激素受體及HER-2表達狀況、乳腺癌TNM分期。入選條件：術前均未行放、化療及內分泌治療，術后無病生存期（disease free sur?vival，DFS）≥6個月。排除條件：隨訪時間≤12個月、多發腫瘤、術前有急性損傷、急慢性炎癥、血液系統疾病等影響血常規變化的基礎疾病，術前無本院血常規資料的病例。同時收集62例乳腺良性增生病變患者的術前NLR、PLR及腫物大小資料，排除雙側及單側多發的乳腺良性增生病變。

1.2 方法

1.2.1 血常規分析收集316例乳腺癌及62例乳腺良性增生病變患者術前1周之內外周靜脈血，Sysmex XE-2100/XN-1000全自動血液分析儀（日本Sysmex公司）檢測外周血中的中性粒細胞、淋巴細胞和血小板，計算NLR與PLR。

1.2.2 免疫組織化學檢測按照免疫組織化學檢測的標準化步驟及判讀標準，評估整張切片中陽性染色的腫瘤細胞占所有腫瘤細胞比例，對316例乳腺癌的ER、PR、HER-2受體進行判讀。雌、孕激素受體陰性：陽性率＜1%、腫瘤細胞核呈現不同程度的著色或完全無著色；陽性：陽性率≥1%、腫瘤細胞核呈現不同程度的著色；未行雌、孕激素受體檢測為不詳。HER-2受體（+++）：陽性率＞10%、浸潤性癌細胞呈現強、完整、均勻的細胞膜染色，其余表達為陰性（-）或不詳。

1.3 統計學分析

采用SPSS 20.0統計軟件進行分析。采用χ2檢驗分析比較分類變量之間的差異，同時采用Fish?ers's精準檢驗進行分析。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 乳腺癌患者血常規及臨床病理資料

根據乳腺腫瘤WHO分類（2012年）評定標準，ER、PR、HER-2均按照《乳腺癌雌、孕激素受體免疫組織化學檢測指南（2015年版）》和《乳腺癌HER-2檢測指南（2014年版）》進行檢測，采用美國癌癥聯合會（AJCC）和國際抗癌聯盟（UICC）發表的TNM分期系統。316例乳腺癌患者中ER陰性者為105例，HER-2陽性者為57例。術前NLR中位值為1.60，PLR中位值為106.40（表1，2）。

2.2 NLR、PLR最佳臨界值與臨床病理因素之間關系

以NLR與PLR的中位值作為預測乳腺癌預后的臨界值，分析NLR、PLR與乳腺癌TNM分期、雌激素受體、HER-2及三陰性乳腺癌之間的關系。結果顯示NLR與乳腺癌TNM分期之間有相關性（P=0.043），與雌激素受體、HER-2及三陰性乳腺癌之間之間無相關性（P＞0.05）；PLR與乳腺癌TNM分期、雌激素受體、HER-2及三陰性乳腺癌之間均無相關性（表3，P＞0.05）。

表1 316例乳腺癌患者血常規資料Table 1 Blood routine data of 316 patients with breast cancer

表2 316例乳腺癌患者臨床病理資料例（%）Table 2 Clinicopathological data of 316 breast cancer patientsn（%）

表3 316例乳腺癌患者臨床病理特征與NLR、PLR之間關系Table 3 Relationship among clinicopathological features，NLR and PLR in 316 cases of breast cancer

表3 316例乳腺癌患者臨床病理特征與NLR、PLR之間關系（續表3）Table 3 Relationship among clinicopathological features，NLR and PLR in 316 cases of breast cancer（continued table 3）

2.3 術前NLR、PLR與乳腺良性增生病變患者之間關系

62例乳腺良性增生病變患者的腫物大小≤2 cm為32例、2～5 cm為27例、＞5 cm為3例，NLR中位值為1.61、PLR為105.40。分析術前NLR、PLR是否可以作為乳腺良性增生病變的預后指標，結果顯示術前NLR、PLR與腫物大小之間無相關性（P=0.313、P=0.389）。

3 討論

惡性腫瘤的進展及預后不僅與腫瘤的臨床分期及分化程度相關，而且與惡性腫瘤引起的全身系統性炎癥反應（systemic inflammatory response，SIR）等宿主因素密切相關。腫瘤進展導致組織破壞及崩解，引起非特異性炎癥反應，炎癥微環境中的炎癥介質（趨化因子、細胞因子、生長因子）改變正常細胞內環境的穩定性，誘導細胞的異常增殖，并進一步趨化、聚集炎癥細胞，產生更多的炎癥介質，進而加劇這一過程。異常增殖細胞在炎癥微環境中繼續失控、持續增殖，又因其修復程序破壞，最終導致腫瘤基質和血管大量生成，促進腫瘤的生長、進展和轉移［4］。持續的炎癥狀態建立了惡性腫瘤進展的微環境，同時惡性腫瘤又促進了炎癥反應，炎癥在惡性腫瘤的發生發展中起到非常重要的作用，并且兩者相輔相成。SIR包含如C反應蛋白、中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值、血小板絕對值、白蛋白水平等多種標記物，其中NLR、PLR已得到越來越多的學者重視及認可。

中性粒細胞一方面產生活性氧和細胞因子殺傷腫瘤細胞；另一方面分泌大量的血管內皮生長因子（VEGF），高水平的VEGF與血管內皮細胞的特異性受體結合，刺激毛細血管增生，有助于腫瘤細胞的生長及轉移［5］。淋巴細胞參與機體的免疫反應，刺激自然殺傷細胞（NK細胞），及巨噬細胞直接殺傷腫瘤細胞或釋放一系列細胞因子激活免疫系統。淋巴細胞減少提示機體抗腫瘤免疫力下降，為腫瘤提供生長環境。同樣血小板也是腫瘤相關的全身炎癥反應指標，尤其是晚期腫瘤患者常伴血小板增多。血小板分泌PF4、TGF-β、VEGF等生長因子，刺激腫瘤分化，從而促進腫瘤的增殖。惡性腫瘤引起全身炎癥反應，持續的炎癥狀態又建立了惡性腫瘤進展的微環境，形成一種惡性循環。隨著腫瘤的發生進展，機體炎癥與抗腫瘤之間失去平衡，體內中性粒細胞、血小板升高，淋巴細胞降低，NLR、PLR也隨之增高。國內外許多學者對NLR、PLR與乳腺癌預后的相關性進行了研究。Azab等［6］對1 345例乳腺癌患者的NLR分析結果表明，NLR水平＞3.3時患者1年及5年死亡率分別為16%及44%，而NLR水平＜1.8時1年及5年的死亡率分別為0及13%，認為NLR是乳腺癌患者短期及長期死亡率的預測指標。Noh等［7］對442例乳腺癌患者的NLR水平分析結果發現，治療前乳腺癌患者NLR水平升高其預后較差。Forget等［8］分析了357例早期乳腺癌患者的NLR，結果顯示乳腺癌患者NLR水平≥3～4時與高復發危險和高死亡率相關。王騰等［9］分析了273例乳腺癌患者的術前NLR和PLR，結果證明治療前NLR水平是影響乳腺癌患者術后生存獨立預后因素。詹妍等［10］分析388例乳腺癌患者的NLR，結果發現術前高NLR水平是影響乳腺癌患者術后復發的獨立危險因素，術前NLR水平＞4.39的乳腺癌患者預后不良［11-15］。本研究結果顯示，NLR與乳腺癌TNM分期之間有相關性（P=0.043），PLR與乳腺癌TNM分期之間無相關性（P=0.239）。NLR、PLR與雌激素受體、HER-2及三陰性乳腺癌之間無相關性（P＞0.05）。NLR與PLR區別在于中性粒細胞和血小板的納入，PLR與乳腺癌TNM分期之間無相關性，可能因惡性腫瘤進展過程中更多表現為中性粒細胞的增高，血小板在惡性腫瘤-SIR循環過程中的敏感性差，或因本研究標本量少等因素影響了判讀結果。PLR對乳腺癌預后的預測價值有待進一步研究。

乳腺良性增生病變是發生在終末導管小葉單位的良性增生性病變，多數不是真性腫瘤，而是由于激素失調誘發的增生性疾病。主要表現為上皮和間質增生及化生性改變，不出現組織的破壞及崩解，較少引起機體炎癥反應及免疫反應，因此乳腺良性增生病變術前的NLR、PLR與腫物大小之間差異無統計學意義（P=0.313、P=0.389）。

總之，術前NLR水平與乳腺癌預后具有相關性，即術前NLR水平越高，可能預示著乳腺癌的分化越差、分期越晚、預后也越差。術前檢測NLR有助于為臨床醫生選擇治療方法提供參考，但在研究過程中發現NLR尚無明確的正常臨界范圍，需要進一步研究及統計大量數據，為臨床提供準確、有意義的NLR臨界范圍。血常規是入院時必須常規檢測的指標，具有獲取方便，價格低廉等特點，可為乳腺癌患者提供方便的預后預測指標。

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（2015-08-26收稿）

（2015-12-02修回）

Correlation of preoperative neutrophil to lymphocyte ratio and platelet to lymphocyte ratio with prognosis of breast cancer

Meici PIAO,Renshun JIN

Correspondence to：Renshun JIN;E-mail:rsjin@163.com

Department of Pathology,TheAffiliated Hospital of Yanbian University,Yanji 133000,China.

Objective:To assess neutrophil to lymphocyte ratio(NLR)and platelet to lymphocyte ratio(PLR)in peripheral blood of breast cancer patients and to investigate their correlation with patient prognosis.Methods:Clinical data of 316 patients with breast cancer, who underwent radical mastectomy between December 2014 and January 2011 in TheAffiliated Hospital ofYanbian University were collected. Clinical and pathological data including NLR,PLR,TNM staging,ER,HER-2 and triple-negative breast cancer were analyzed.Results:There was a significant correlation(P＜0.05)between NLR and TNM staging in breast cancer.There was no significant correlation among NLR and the values of estrogen receptor(ER),HER-2 and triple negative breast cancer(P＞0.05).Also,there was no significant correlation among PLR and TNM staging,and the values of ER,HER-2 and triple-negative breast cancer(P＞0.05).Conclusion:NLR level before treatment,as an indicator of systemic inflammation,can effectively predict the prognosis of breast cancer.

breast cancer,prognosis,NLR,PLR

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.23.936

樸美慈 專業方向為乳腺腫瘤病理及基礎研究。

延邊大學附屬醫院病理科（吉林省延吉市133000）

金仁順 rsjin@163.com

E-mail：bmiza2013@163.com