雙膦酸鹽治療乳腺癌骨轉移患者的臨床病理特征及預后分析*

謝曉娟 王忱 賈勇圣 劉曉東 佟仲生

·臨床研究與應用·

雙膦酸鹽治療乳腺癌骨轉移患者的臨床病理特征及預后分析*

謝曉娟 王忱 賈勇圣 劉曉東 佟仲生

目的：探討乳腺癌骨轉移患者的臨床、病理、治療及預后因素。方法：收集2005年1月至2013年4月天津醫科大學腫瘤醫院收治的183例至少接受6個月雙膦酸鹽治療的乳腺癌骨轉移患者的臨床資料，根據雙膦酸鹽類型分為帕米膦酸二鈉組、唑來膦酸組及帕米膦酸二鈉序貫唑來膦酸組，探討骨轉移的特點、骨相關事件（skeletal-related events，SREs）、治療及預后特征。結果：胸椎和肋骨為骨轉移的常見轉移部位，骨轉移至發生首次SREs的中位時間為4.2個月，51.9%（95/183）患者發生SREs，累計SREs事件數達167次，其中110次（65.9%）發生在骨轉移后1年內，SREs類型以骨放療為主?；颊咴诓煌p膦酸鹽藥物組的SREs發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。183例患者骨轉移后的中位生存期為43.1個月，激素受體狀態、無病生存期、是否合并內臟轉移及脊柱轉移與否是乳腺癌骨轉移患者的獨立預后因素（P＜0.05）。結論：胸椎和肋骨是乳腺癌骨轉移的常見轉移部位，SREs主要發生在骨轉移后1年內并以骨放療為主。激素受體陰性、無病生存期短、合并內臟及脊柱轉移是影響乳腺癌患者骨轉移不良預后的獨立因素。

乳腺癌 骨轉移 骨相關事件 雙膦酸鹽 預后

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發病率在女性腫瘤中已位居第一位［1］，發生遠處轉移是患者死亡的重要原因。骨轉移是晚期乳腺癌的常見轉移部位，最終約70%晚期乳腺癌患者發生骨轉移［2］。骨轉移可導致一系列骨相關事件（skeletal-related events，SREs）的發生，嚴重影響患者的生存質量，甚至可導致死亡［3］。雙膦酸鹽是乳腺癌骨轉移的標準治療方法，研究表明雙膦酸鹽能夠降低SREs的發生風險，減輕骨轉移引起的骨痛，治療骨轉移引起的高鈣血癥［4］。盡管積極治療，骨轉移患者的中位生存期只有2～3年［5］。本研究通過回顧性分析183例乳腺癌骨轉移患者的臨床病理特征及預后，為臨床個體化治療提供更多的理論依據。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 病例選擇收集2005年1月至2013年4月天津醫科大學腫瘤醫院收治的183例乳腺癌骨轉移患者的臨床病理資料，患者至少存在一處骨轉移病灶，且均有至少6個月的雙膦酸鹽治療史。骨轉移確診均需經全身骨掃描檢查及相應的影像學（X線、CT或MRI）證實。排除標準為合并其他惡性腫瘤病史及臨床資料不完整者。

1.1.2 相應定義及觀察指標雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）采用免疫組織化學方法檢測，陽性細胞≥10%為陽性標準。人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）使用國際公認的AS?CO/CAP指南推薦的評分系統。HER-2免疫組織化學染色0或（+）被判定為陰性，（+++）被判定為陽性，（++）者采用熒光原位雜交（fluorescence in situ hybrid?ization，FISH）進行驗證。SREs包括病理性骨折、脊髓壓迫、骨放療、骨手術及因骨轉移造成的高鈣血癥。骨病變率（skeletal morbidity rate，SMR）為單位時間內，通常為1年，人均發生SREs的次數。

1.2 方法

1.2.1 治療患者出現骨轉移后均接受至少6個月的雙膦酸鹽類藥物治療，治療方法為帕米膦酸二鈉90 mg靜脈滴注，每3～4周1次，或唑來膦酸4 mg靜脈滴注，每3～4周1次。雙膦酸鹽的中位用藥時間為22（6～63）個月。183例患者分為帕米膦酸二鈉治療組68例，唑來膦酸治療組43例，帕米膦酸二鈉序貫唑來膦酸組72例。

1.2.2 隨訪通過門診、住院檢查或電話詢問方式進行隨訪，隨訪開始時間為確診乳腺癌骨轉移的時間，隨訪至患者死亡或截止日期至2015年4月。無病生存期（disease-free survival，DFS）是指從確診乳腺癌開始至出現任何部位復發轉移的時間，骨轉移后總生存期（bone metastasis-overall survival，BM-OS）是指從確診骨轉移開始至任何原因死亡的時間。

1.3 統計學分析

采用SPSS 22.0統計軟件進行分析。各組數據間的比較采用檢驗，應用Kaplan-Meier法進行生存分析，單因素分析采用Log rank檢驗，多因素分析采用Cox比例風險回歸模型。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的臨床病理特征

183例患者確診乳腺癌的中位年齡為46（22～72）歲，確診乳腺癌骨轉移的中位年齡為50（25～78）歲。對于Ⅰ～Ⅲ期患者，DFS＜36個月者占45.5%（75/ 165），DFS≥36個月者占54.5%（90/165）。183例患者中10.9%（20/183）為單純骨轉移、73.2%（134/183）為骨轉移合并內臟（肝、肺、腦）轉移、15.8%（29/183）為骨轉移合并非內臟轉移（表1）。

2.2 骨轉移發生時間及部位分布特點

全組患者的中位骨轉移時間為確診乳腺癌后42.3（0～244.9）個月，65.6%（120/183）患者骨轉移發生在確診乳腺癌之后的5年內，而7.1%（13/183）患者骨轉移發生在確診乳腺癌10年之后。骨轉移最常發生在脊柱和胸部，尤其是胸椎和肋骨，分別占66.1%（121/183）和69.4%（127/183），其次為腰椎和骨盆，分別占58.5%（107/183）和51.9%（95/183），下肢、上肢及顱骨最少見。

2.3 SREs

51.9 %（95/183）患者在隨訪期間發生SREs，累計SREs事件數達167次，其中110次（65.9%）發生在骨轉移后的1年內。SREs類型主要以骨放療為主，占62.3%（104/167），其次為病理性骨折，占18.0%（30/ 167）。骨轉移時間至發生首次SREs的中位時間為4.2（0～113.5）個月。14.2%（26/183）患者在發現骨轉移的同時發生SREs，而45.9%（84/183）患者在雙膦酸鹽治療后出現新的SREs。對雙膦酸鹽治療時間≥2年的84例患者的亞組分析中，第1年的SREs發生率為42.9%（36/84）、SMR為0.65，第2年的SREs發生率為22.6%（19/84）、SMR為0.26，2年后的SREs發生率為17.9%（15/84）、SMR為0.27，結果顯示雙膦酸鹽治療1年后SREs的發生率明顯減少。在排除使用雙膦酸鹽藥物前已發生的SREs，帕米膦酸二鈉組SREs發生率為36.8%（25/68）、唑來膦酸組為51.2%（22/43）、帕米膦酸二鈉序貫唑來膦酸組為51.4%（37/72），三組患者治療后的SREs發生率差異無統計學差異（P=0.162）。三組患者用藥后各種類型SREs發生率的比較見表2。

2.4 預后

全組患者的中位BM-OS為43.1個月，3及5年的生存率分別為58.9%及39.1%。激素受體陽性和陰性患者的中位BM-OS分別為49.7和25.7個月，激素受體陽性患者的中位BM-OS明顯優于陰性患者（圖1A，P＜0.05），無內臟及脊柱骨轉移患者的預后明顯優于合并內臟及脊柱骨轉移的患者（圖1B、C，P＜0.05）。DFS≥36個月及DFS＜36個月患者的中位BM-OS分別為55.3及33.6個月，DFS較長（≥36個月）患者的預后明顯好于DFS較短（＜36個月）者（圖1D，P＜0.05）。單因素分析顯示，淋巴結轉移情況、臨床分期、激素受體狀態、DFS、是否合并內臟轉移、脊柱轉移與否均與乳腺癌骨轉移患者的預后相關（表3，P＜0.05）。多因素分析顯示，激素受體狀態、DFS、是否合并內臟轉移、脊柱轉移與否是乳腺癌骨轉移患者的獨立預后因素（表4，P＜0.05）。

表1 183例患者的臨床病理特征例（%）Table 1 Clinicopathological characteristics of 183 patientsn（%）

表2 不同雙膦酸鹽藥物組各種類型SREs發生率的比較Table 2 Comparison of SREs incidence caused by each type of bisphosphonates

圖1 乳腺癌骨轉移患者不同激素受體狀態、內臟轉移、脊柱轉移及DFS的生存比較Figure 1 Comparison of BM-OS in different ER and/or PR statuses，visceral and vertebral metastases，and DFS among breast cancer patients with bone metastases

表3 183例乳腺癌骨轉移患者預后的單因素分析Table 3 Univariate analyses of prognosis in 183 patients with bone metastatic breast cancer

表3 183例乳腺癌骨轉移患者預后的單因素分析（續表3）Table 3 Univariate analyses of prognosis in 183 patients with bone metastatic breast cancer（continued table 3）

表4 乳腺癌骨轉移患者預后的多因素分析Table 4 Multivariate analyses of prognosis in 183 patients with bone metastatic breast cancer

3 討論

近年來，我國乳腺癌的發病率呈逐年上升趨勢，且發病年齡較西方歐美國家有年輕化的趨勢，發病高發年齡為45～55歲［6］，本研究中患者診斷為乳腺癌時的中位年齡為46歲，與文獻報道相似。有文獻報道24%～60%乳腺癌患者最終會發生轉移［7］，而約70%晚期患者最終會發生骨轉移［2］，其中50%以上的患者以骨為首發轉移部位［8］，本研究71.0%（130/183）患者以骨為首發轉移部位，較文獻報道的比例高，考慮可能與本研究中激素受體陽性乳腺癌患者比例較高（占80.9%）有關，文獻報道乳腺癌骨轉移更易發生于激素受體陽性者［9］。在晚期乳腺癌患者中，單純骨轉移為17%～37%［10］，而本研究中僅10.9%患者為單純骨轉移。

乳腺癌患者手術至骨轉移的中位時間為30～33個月［11］，本研究中患者的中位骨轉移時間為確診乳腺癌后42.3個月，長于文獻報道數據。分析其原因可能為：1）本研究中激素受體陽性的乳腺癌患者所占比例較大，文獻報道激素受體陽性的乳腺癌患者復發風險較低，預后較好［12］；2）本研究樣本量較小，選擇性偏倚也可能是一個不可忽視的原因。乳腺癌骨轉移為血行播散所致，癌細胞可轉移至全身骨骼，本研究中骨轉移最多發生在脊柱和胸部，尤其是胸椎和肋骨，與文獻報道一致［10］。

發生SREs是惡性腫瘤骨轉移的常見并發癥，文獻報道骨轉移性乳腺癌患者SREs的發生率可達66.7%［7，11］，而本研究中51.9%（95/183）患者在隨訪期間發生了SREs，略低于文獻報道，考慮可能與本研究入組的患者均使用雙膦酸鹽的時間≥6個月有關。研究表明，為預防SREs持續使用雙膦酸鹽時間少于6個月的療效并不明顯，只有使用6個月后才有顯著療效［13］。

目前臨床常用的雙膦酸鹽為第2代帕米膦酸二鈉和第3代唑來膦酸，大樣本研究表明帕米膦酸二鈉和唑來膦酸治療乳腺癌骨轉移的療效相當，但唑來膦酸在亞組分析中表現出較帕米膦酸二鈉更佳的療效［14］。本研究中帕米膦酸二鈉組、唑來膦酸組及帕米膦酸二鈉序貫唑來膦酸組三組間患者用藥后的SREs發生率差異無統計學意義。

乳腺癌骨轉移患者的中位生存期為24～36個月［5］，本研究的中位BM-OS為43.1個月，略長于該研究。分析考慮一方面可能與本研究中入組患者多為激素受體陽性、DFS較長有關，有報道發現激素受體陽性及較長的DFS是乳腺癌骨轉移患者的預后良好因素［12］。另一方面，可能與本研究中患者均長期使用雙膦酸鹽治療有關，研究發現雙膦酸鹽具有一定的抗腫瘤作用［15］。本研究行單因素生存分析發現，淋巴結轉移情況、臨床分期、激素受體狀態、DFS、是否合并內臟轉移、脊柱轉移與否均與乳腺癌骨轉移患者的預后相關。雖然，有研究還發現年齡、病理類型及發生SREs與患者的預后相關［5］，但本研究未見這些因素與患者預后相關。

綜上所述，骨是晚期乳腺癌的常見轉移部位，SREs是骨轉移患者的常見并發癥，激素受體狀態、無病生存期、是否合并內臟轉移及脊柱轉移與否是乳腺癌骨轉移患者的獨立預后因素。

[1]Siegel R,Ma J,Zou Z,et al.Cancer statistics,2014[J].CA Cancer J Clin,2014,64(1):9-29.

[2]Rucci N,Sanità P,Delle Monache S,et al.Molecular pathogene?sis of bone metastases in breast cancer:Proven and emerging ther?apeutic targets[J].World J Clin Oncol,2014,5(3):335-347.

[3]van der Pol CB,Schweitzer ME,Di Primio G,et al.Breast can? cer and bone metastases:the association of axial skeleton MRI findings with skeletal-related events and survival[J].Breast Can?cer Res Treat,2014,146(3):583-589.

[4]Mathew A,Brufsky A.Bisphosphonates in breast cancer[J].Int J Cancer,2015,137(4):753-764.

[5]Brown JE,Cook RJ,Lipton A,et al.Serum lactate dehydrogenase is prognostic for survival in patients with bone metastases from breast cancer:a retrospective analysis in bisphosphonate-treated patients[J].Clin Cancer Res,2012,18(22):6348-6355.

[6]Fan L,Strasser-Weippl K,Li JJ,et al.Breast cancer in China[J]. Lancet Oncol,2014,15(7):e279-289.

[7]Gainford MC,Dranitsaris G,Clemons M.Recent developments in bisphosphonates for patients with metastatic breast cancer[J]. BMJ,2005,330(7494):769-773.

[8]Sathiakumar N,Delzell E,Morrisey MA,et al.Mortality follow?ing bone metastasis and skeletal-related events among women with breast cancer:a population-based analysis of U.S.Medi?care beneficiaries,1999-2006[J].Breast Cancer Res Treat,2012, 131(1):231-238.

[9]Winczura P,Sosińska-Mielcarek K,Duchnowska R,et al.Immu?nohistochemical predictors of bone metastases in breast cancer pa?tients[J].Pathol Oncol Res,2015,21(4):1229-1236.

[10]Scheid V,Buzdar AU,Smith TL,et al.Clinical course of breast cancer patients with osseous metastasis treated with combination chemotherapy[J].Cancer,1986,58(12):2589-2593.

[11]Koizumi M,Yoshimoto M,Kasumi F,et al.Post-operative breast cancer patients diagnosed with skeletal metastasis without bone pain had fewer skeletal-related events and deaths than those with bone pain[J].BMC Cancer,2010,10:423.

[12]Chen J,Zhu S,Xie XZ,et al.Analysis of clinicopathological fac?tors associated with bone metastasis in breast cancer[J].J Hua?zhong Univ Sci Technolog Med Sci,2013,33(1):122-125.

[13]Ross JR,Saunders Y,Edmonds PM,et al.Systematic review of role of bisphosphonates on skeletal morbidity in metastatic cancer [J].BMJ,2003,327(7413):469.

[14]Rosen LS,Gordon DH,Dugan W Jr,et al.Zoledronic acid is su?perior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion[J]. Cancer,2004,100(1):36-43.

[15]Gnant M,Clézardin P.Direct and indirect anticancer activity of bisphosphonates:a brief review of published literature[J].Cancer Treat Rev,2012,38(5):407-415.

（2015-09-11收稿）

（2015-11-23修回）

Analysis of clinicopathological features and prognostic factors in bisphosphonate-treated breast cancer patients with bone metastasis

Xiaojuan XIE,Chen WANG,Yongsheng JIA,Xiaodong LIU,Zhongheng TONG

Correspondence to：Zhongsheng TONG;E-mail:tongzhongsheng@tjmuch.com

Department of Breast Oncology,Tianjin Medical University Cancer Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy(Ministry of Education),Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China.

Objective:To analyze the clinicopathological characteristics of breast cancer patients with bone metastasis and determine the features of metastasis and treatment,as well as the prognostic factors in these patients.Methods:The clinical and pathological features of 183 bone metastatic advanced breast cancer patients who had received bisphosphonates(BPs)for≥6 months between January 2005 and April 2013 in our hospital were retrospectively analyzed.The features of bone metastasis,skeletal-related events(SREs),and characteristics of treatment and prognostic factors were also studied.On the basis of the BP type,patients were divided into three groups with pamidronate, zoledronate,or pamidronate sequential zoledronate therapies.Results:Thoracic vertebrae and ribs were the most common sites of bone metastases.The median time from bone metastasis to the occurrence of first SRE was 4.2 months.SREs occurred in 51.9%(95/183)of the patients,in which the accumulative total number of SREs was 167 times.Out of the total 167 times,110 occurred 1 year after bone metastasis, and bone irradiation ranked first among the therapies for SREs.The incidence rates of SREs after treatments with different BPs were compared, and no statistical difference was found among the three groups(P＞0.05).The median overall survival after bone metastases of all the 183 patients was 43.1 months.In a multivariate analysis,the hormone receptor status,disease-free survival,and visceral and vertebral metastases were the independent predictors for the survival of bone metastatic breast cancer patients(P＜0.05).Conclusion:Thoracic vertebrae and ribs were the most common sites of bone metastases in breast cancer patients.SREs mainly occurred 1 year after bone metastases,and bone irradiation was the main therapy for SREs.The negative hormone receptor status,short disease-free survival,and visceral and vertebral metastases were independent factors of poor prognosis for the survival of bone metastatic breast cancer patients.

breast cancer,bone metastasis,skeletal-related events,bisphosphonates,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.23.006

謝曉娟 專業方向為乳腺癌的綜合治療及腫瘤信號轉導通路機制等基礎研究。

天津醫科大學腫瘤醫院乳腺腫瘤內科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，乳腺癌防治教育部重點實驗室，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受天津市科技計劃項目（編號：12ZCDZSY16200）資助

佟仲生 tongzhongsheng@tjmuch.com

This work was supported by theAnticancer Key Technologies R&D Program of Tianjin(No.12ZCDZSY16200).

E-mail：xiaojuan_medical@163.com