靶向谷胱甘肽抗氧化系統(tǒng)逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的研究進(jìn)展*

朱仲玲 閻昭

·國(guó)家基金研究進(jìn)展綜述·

靶向谷胱甘肽抗氧化系統(tǒng)逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的研究進(jìn)展*

朱仲玲 閻昭

谷胱甘肽（glutathione，GSH）是維持生物體內(nèi)氧化還原平衡狀態(tài)最為重要的小分子活性寡肽，具有抗氧化和調(diào)節(jié)機(jī)體巰基平衡的作用，并通過(guò)參與谷胱甘肽化修飾調(diào)控眾多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子及氧化還原敏感轉(zhuǎn)錄因子的活性。研究顯示，在多種腫瘤中GSH水平明顯增高，通過(guò)消除ROS、解毒藥物或參與DNA修復(fù)過(guò)程等機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞耐藥。GSH系統(tǒng)代謝酶在耐藥腫瘤細(xì)胞中亦呈高表達(dá)，調(diào)控腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的治療反應(yīng)。耗竭GSH或下調(diào)GSH系統(tǒng)代謝酶可有效逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥，使耐藥腫瘤細(xì)胞恢復(fù)化療敏感性，表明GSH抗氧化系統(tǒng)是促使腫瘤耐藥的關(guān)鍵性因素之一。近年來(lái)，GSH抗氧化系統(tǒng)作為潛在的抗腫瘤治療和耐藥逆轉(zhuǎn)靶點(diǎn)正備受關(guān)注。本文就GSH抗氧化系統(tǒng)參與腫瘤耐藥的作用及GSH抗氧化系統(tǒng)靶向藥物作一綜述。

谷胱甘肽 抗氧化 氧化還原 腫瘤 耐藥

谷胱甘肽（glutathione，GSH）及相關(guān)代謝酶構(gòu)成機(jī)體內(nèi)最為重要的抗氧化防御系統(tǒng)，保護(hù)細(xì)胞免受活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的攻擊［1］。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，耐藥腫瘤細(xì)胞內(nèi)GSH水平升高，相關(guān)代謝酶表達(dá)上調(diào)［2-3］，表明GSH抗氧化系統(tǒng)作為細(xì)胞內(nèi)主要的氧化還原狀態(tài)調(diào)控系統(tǒng)與腫瘤耐藥性密切相關(guān)。本文重點(diǎn)介紹GSH抗氧化系統(tǒng)參與腫瘤耐藥的作用及相關(guān)靶向藥物開(kāi)發(fā)應(yīng)用進(jìn)展。

1 腫瘤細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)與治療反應(yīng)密切相關(guān)

腫瘤細(xì)胞在代謝過(guò)程中產(chǎn)生一系列ROS，通過(guò)DNA損傷、遺傳不穩(wěn)定性、激活癌基因和藥物抗性等方式促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展［4］。而高水平ROS則具有細(xì)胞毒性，導(dǎo)致包括DNA、蛋白質(zhì)在內(nèi)的大分子物質(zhì)損傷及線粒體通透性增加，最終導(dǎo)致細(xì)胞色素C釋放和細(xì)胞凋亡。由于腫瘤細(xì)胞長(zhǎng)期處于中低水平氧化應(yīng)激狀態(tài)，較容易在藥物刺激下越過(guò)細(xì)胞耐受的臨界點(diǎn)導(dǎo)致細(xì)胞死亡［5-6］。臨床使用的諸多化療藥物和放療療法就是通過(guò)產(chǎn)生大量ROS而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng)［7］。然而，長(zhǎng)期治療往往促使腫瘤細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶系統(tǒng)上調(diào)，最終導(dǎo)致腫瘤耐藥［8］。下調(diào)細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶水平或給予額外ROS處理可使耐藥腫瘤細(xì)胞恢復(fù)敏感性，表明腫瘤細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡狀態(tài)與治療反應(yīng)密切相關(guān)，抗氧化系統(tǒng)可通過(guò)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)和ROS水平誘導(dǎo)腫瘤耐藥［9］。

2 GSH抗氧化系統(tǒng)

維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡狀態(tài)的抗氧化系統(tǒng)主要分為三類：GSH/氧化型谷胱甘肽（oxidized glutathione，GSSG）系統(tǒng)、谷氧還蛋白（glutaredoxin，Grx）系統(tǒng)以及硫氧化蛋白（thioredoxin，Trx）/Trx還原酶系統(tǒng)［10］。除了Trx需要還原型輔酶Ⅱ（NADPH）提供還原當(dāng)量，GSH/GSSG和Grx抗氧化系統(tǒng)則均需GSH提供電子供體，因此GSH成為維持生物體內(nèi)氧化還原系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)最為重要的小分子活性物質(zhì)［11］。參與GSH合成、降解、結(jié)合及氧化還原等過(guò)程的代謝酶共同組成GSH抗氧化系統(tǒng)，維系著細(xì)胞內(nèi)GSH穩(wěn)態(tài)。

谷胺酰半胱氨酸合成酶（glutamate cysteine li?gase，GCL）是GSH合成的限速酶，決定GSH合成的速率和量，其催化活性受產(chǎn)物GSH的反饋抑制；在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平上，則受Nrf1/2、AP-1、NF-κB等轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控，促使細(xì)胞內(nèi)GSH含量維持動(dòng)態(tài)平衡［1］。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（glutamyl transferase，GGT）是惟一的GSH降解酶，可將GSH水解為谷氨酸和半胱酰甘氨酸，后者可再被二肽酶水解為半胱氨酸和甘氨酸，形成GSH合成利用循環(huán)。谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶（gluta?thione S-transferase，GST）是GSH結(jié)合反應(yīng)的關(guān)鍵酶，可催化GSH與親電藥物（如烷化劑、蒽環(huán)類抗癌藥物等）結(jié)合，形成谷胱甘肽-S-共軛物（GS-X）復(fù)合物，通過(guò)細(xì)胞外排從而降低藥物毒性。GST亦是重要的抗氧化酶之一，可通過(guò)清除ROS而發(fā)揮抗氧化作用［12］。谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxi?dase，Gpx）和谷胱甘肽還原酶（glutathione reductase，GSR）是參與GSH氧化還原代謝循環(huán)的兩個(gè)關(guān)鍵酶。Gpx1是Gpx家族中含量最為豐富的亞型，存在于真核細(xì)胞胞漿中，也見(jiàn)于線粒體，是體內(nèi)重要的自由基捕獲酶之一。Gpx1可將GSH氧化成GSSG，同時(shí)將H2O2還原為H2O，導(dǎo)致超氧陰離子（O2-）通過(guò)中間體H2O2生成·OH的反應(yīng)鏈被打斷。而GSR可利用NADPH將GSSG還原成GSH。GSH氧化還原代謝循環(huán)通過(guò)自由巰基/氧化巰基（-SH/-S-S-）及NADPH/ NADP+與細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡和能量代謝平衡相偶聯(lián)，對(duì)于維系細(xì)胞內(nèi)氧化還原水平及能量平衡具有重要作用。

3 GSH抗氧化系統(tǒng)參與腫瘤耐藥

大量研究證實(shí)，在很多類型腫瘤中GSH水平明顯升高［2］，相關(guān)代謝酶（如GCL、GGT、GST、GSR、Gpx等）在耐藥腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)［3，13-16］，相應(yīng)的調(diào)控基因Nrf-2活性上調(diào)，保護(hù)細(xì)胞免受ROS、放療及化療的攻擊，并調(diào)控細(xì)胞對(duì)治療的反應(yīng)［17］。耗竭GSH或下調(diào)GSH系統(tǒng)代謝酶能夠有效逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥，使耐藥腫瘤細(xì)胞恢復(fù)敏感。研究顯示，人卵巢癌細(xì)胞內(nèi)GSH水平升高可誘導(dǎo)細(xì)胞對(duì)鉑類耐藥［18］，降低人多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞內(nèi)GSH水平則可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)三氧化二砷（arsenic trioxide，As2O3）的敏感性［19］，而降低人乳腺癌耐順鉑細(xì)胞內(nèi)GSH水平亦也逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性［20］。GCL或GST抑制劑可明顯增加腫瘤細(xì)胞對(duì)多種治療藥物的敏感性［2，21］。亦有文獻(xiàn)報(bào)道，放療耐受的膠質(zhì)瘤細(xì)胞U251內(nèi)GSR和Gpx高表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)順鉑和放療不敏感［22］。GSR抑制劑能夠下調(diào)GSH含量提高藥物敏感性［23］。而Gpx1可調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞對(duì)氧化刺激的敏感性［24］，并介導(dǎo)B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞對(duì)順鉑、依托泊苷及棚替佐米等化療藥物耐受［25］。由此可見(jiàn)，GSH抗氧化系統(tǒng)對(duì)于維持腫瘤細(xì)胞GSH含量、氧化還原穩(wěn)態(tài)及調(diào)控藥物反應(yīng)性發(fā)揮著重要作用。目前，GSH抗氧化系統(tǒng)作為潛在的抗腫瘤治療和耐藥逆轉(zhuǎn)靶點(diǎn)受到腫瘤學(xué)家們的高度關(guān)注。

4 GSH系統(tǒng)靶向藥物

4.1 GSH合成抑制劑

丁硫氨酸亞砜胺（L-buthionine-sulfoximine，BSO）是一種GSH合成限速酶GCL的強(qiáng)效抑制劑，能有效地阻斷GSH的合成，降低細(xì)胞內(nèi)GSH水平而逆轉(zhuǎn)耐藥，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)三氧化二砷、苯丙氨酸氮芥、順鉑及阿霉素等化療藥物的敏感性［10］。目前，BSO聯(lián)合苯丙氨酸氮芥治療耐藥或復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤I期臨床試驗(yàn)（臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)NCT00005835）尚在進(jìn)行中。

4.2 GSH降解抑制劑

谷氨酰胺類似物如阿西維辛（acivicin），重氮基正亮氨酸（diazonorleucine）和偶氮絲氨酸（L-azaser?ine）等化合物能夠強(qiáng)效抑制GSH降解酶GGT的活性，從而阻斷GSH合成利用循環(huán)，但是嚴(yán)重的不良反應(yīng)使得這些化合物無(wú)緣臨床應(yīng)用。近來(lái)有研究報(bào)道了兩類新的GGT抑制劑，一類是γ-膦?；劝滨０奉愃莆铮硪活愂荗U749衍生物，但在腫瘤治療上其臨床應(yīng)用價(jià)值尚待進(jìn)一步驗(yàn)證［26］。

4.3 GST-π抑制劑

GST是由兩個(gè)同源或異源二聚體亞基組成的多家族蛋白酶，至今共發(fā)現(xiàn)5類，即μ、π、α、θ和微粒體型，其中GST-π占90%以上，與腫瘤耐藥關(guān)系最為密切［27］?？估騽┮浪崴崾鞘讉€(gè)進(jìn)行臨床研究的GST抑制劑。I期臨床試驗(yàn)表明，依他尼酸可部分逆轉(zhuǎn)B細(xì)胞淋巴瘤患者對(duì)苯丁酸氮芥的耐藥性，還可增加晚期惡性腫瘤患者對(duì)烷化劑塞替派的敏感性。但是，依他尼酸導(dǎo)致的利尿作用以及缺乏特異性限制了其作為GST抑制劑的臨床使用［28］。TLK199亦是GST-π特異性抑制劑，通過(guò)激活JNK激酶促進(jìn)正常細(xì)胞生長(zhǎng)分化和腫瘤細(xì)胞凋亡，其治療骨髓增生異常綜合征和重癥嗜中性白血球減少癥的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)獲得肯定結(jié)果［10］。

4.4 由GST-π激活的前藥

TLK286（canfosfamide）是目前研究最多的由腫瘤細(xì)胞內(nèi)GST-π激活的前藥，生成GSH類似物和活性藥物氮芥類烷化劑［29］。TLK286在體外與卡鉑、紫杉醇及蒽環(huán)類藥物具有協(xié)同作用，無(wú)交叉耐藥性。一項(xiàng)TLK286聯(lián)合卡鉑和紫杉醇一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的Ⅰ～Ⅱa期臨床試驗(yàn)中，129例患者給予為期3周的治療方案，每周期第1天靜注TLK286 400～1 000 mg·m-2合并紫杉醇200 mg·m-2和卡鉑（AUC=6），最多使用6個(gè)周期。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，客觀緩解率為34%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.3個(gè)月，中位生存期為9.9個(gè)月，生存期達(dá)1年的患者占43.1%。該研究接受TLK286維持治療患者的平均生存期長(zhǎng)達(dá)16.8個(gè)月，而未接受TLK286維持治療患者的平均生存期僅為8.8個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比率為0.38，P＜0.001）［30］。此結(jié)果表明，TLK286聯(lián)合卡鉑和紫杉醇效果明顯，患者耐受良好。TLK286維持治療有助于進(jìn)一步改進(jìn)患者預(yù)后。另外，TLK286聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素對(duì)照脂質(zhì)體阿霉素單藥治療鉑類耐藥卵巢癌的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，TLK286聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素組和脂質(zhì)體阿霉素單藥組中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為5.6個(gè)月和3.7個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比率為0.92，P=0.724 3）［31］。然而，針對(duì)75例鉑類復(fù)發(fā)或鉑類原發(fā)耐藥的卵巢癌患者亞組分析表明，聯(lián)合組和單藥組中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為5.6個(gè)月和2.9個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比率為0.55，P=0.042 5）。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，兩組非血液學(xué)毒性發(fā)生率接近，而聯(lián)合組掌足紅腫和口腔炎發(fā)生率低于單藥組。

4.5 GSSG衍生物

NOV-002是一種氧化型GSH的小分子衍生物，藥物的活性成分即是GSSG［32］。NOV-002可增加細(xì)胞內(nèi)GSSG水平，改變GSH/GSGG比例，從而影響細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡狀態(tài)。NOV-002還可誘導(dǎo)蛋白質(zhì)分子S-谷胱甘肽化而調(diào)控激酶/磷酸酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［33］。作為氧化還原調(diào)節(jié)劑、化療增敏劑和免疫調(diào)節(jié)劑，NOV-002治療乳腺癌、NSCLC及化療耐受卵巢癌的Ⅱ期試驗(yàn)均取得了陽(yáng)性結(jié)果，已在俄羅斯獲準(zhǔn)與化療藥合用治療難治性卵巢癌和NSCLC。然而，2010年ASCO報(bào)道了一項(xiàng)NOV-002聯(lián)合紫杉醇/卡鉑對(duì)比紫杉醇/卡鉑治療NSCLC的隨機(jī)、開(kāi)放的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，聯(lián)合組和單純化療組的總體中位生存期分別為10.2個(gè)月和10.8個(gè)月（P=0.375），中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為5.3個(gè)月和5.6個(gè)月，客觀有效率分別為26.6%和26.0%，不良事件導(dǎo)致的死亡分別為5.6%和3.1%。結(jié)果表明，在卡鉑/紫杉醇方案中加入NOV-002雖未能提高晚期NSCLC患者整體生存率，但也未增加化療的總體毒性［34］。

4.6 GSH耗竭劑

Imexon是具有氮丙啶結(jié)構(gòu)的促氧化化合物，可通過(guò)耗竭細(xì)胞內(nèi)GSH，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激所致的凋亡。Imexon聯(lián)合化療治療晚期乳腺癌、NSCLC、前列腺癌及胰腺癌的I期試驗(yàn)均獲得陽(yáng)性結(jié)果。最近一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，Imexon能有效治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，整體反應(yīng)率為30%［35］。As2O3亦是降低GSH濃度的凋亡誘導(dǎo)劑，并可抑制Gpx和線粒體呼吸鏈。FDA已于2000年批準(zhǔn)As2O3治療復(fù)發(fā)或難治性急性早幼粒細(xì)胞性白血病。研究發(fā)現(xiàn)，As2O3敏感性取決于腫瘤細(xì)胞中GSH水平，聯(lián)用BSO可增強(qiáng)As2O3導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡［2］。

4.7 GSH氧化還原代謝酶抑制劑

GST在腫瘤耐藥中研究較多，目前已有多個(gè)靶向GST的新藥正處于臨床試驗(yàn)階段。然而，GSH氧化還原代謝循環(huán)對(duì)腫瘤耐藥的作用卻鮮有關(guān)注。GSR是維持細(xì)胞內(nèi)GSH/GSSG比例、穩(wěn)定氧化還原狀態(tài)的關(guān)鍵抗氧化酶之一。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，GSR抑制劑具有抗腫瘤和抗瘧疾作用，特別有助于逆轉(zhuǎn)耐藥［36］。臨床應(yīng)用的抗腫瘤藥物卡莫司汀為亞硝脲類烷化劑，亦是GSR的非可逆抑制劑，能夠影響GSH系統(tǒng)巰基平衡，誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生。然而，卡莫司汀導(dǎo)致的非特異性毒性反應(yīng)及抑制DNA合成的作用使得該藥無(wú)法作為GSR抑制劑開(kāi)發(fā)應(yīng)用［37］。2-AAPA是新合成的一種非可逆GSR抑制劑，具有特異性好、活性強(qiáng)等特點(diǎn)，能夠明顯降低GSH/GSSG比例，目前作為工具藥用于巰基氧化還原狀態(tài)的研究，其在抗腫瘤和抗瘧疾上的臨床應(yīng)用尚待進(jìn)一步探討［37］。

5 展望

許多臨床治療藥物通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量ROS發(fā)揮抗腫瘤作用，然而長(zhǎng)期用藥往往誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生適應(yīng)性反應(yīng)，通過(guò)上調(diào)抗氧化系統(tǒng)對(duì)抗藥物作用，最終導(dǎo)致腫瘤耐藥。GSH系統(tǒng)作為細(xì)胞內(nèi)最為重要的抗氧化系統(tǒng)之一，與治療藥物敏感性密切相關(guān)。GSH抗氧化系統(tǒng)靶點(diǎn)藥物在逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性和提高抗腫瘤藥物的治療指數(shù)方面均具有重要作用，各類抑制劑和前藥的臨床開(kāi)發(fā)正備受關(guān)注。近年來(lái)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，GSH抗氧化系統(tǒng)靶向藥物（如NOV-002、TLK286、BSO等）雖單藥效果不佳，但是聯(lián)合化療對(duì)于難治性腫瘤的治療效果已經(jīng)初見(jiàn)端倪，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。然而，由于缺乏特異性而導(dǎo)致的非預(yù)期不良作用，以及半衰期短等藥動(dòng)學(xué)問(wèn)題不容忽視。在今后的研究中，一方面應(yīng)深入闡明GSH抗氧化系統(tǒng)關(guān)鍵分子的生物學(xué)特性及功能，明確GSH系統(tǒng)驅(qū)動(dòng)的信號(hào)通路，為設(shè)計(jì)特異性強(qiáng)、高效低毒的新一代GSH靶向藥物開(kāi)拓新思路。另一方面，應(yīng)積極開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照臨床研究，探索此類藥物與其他治療方案如化療、放療等的聯(lián)合治療策略、推進(jìn)臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)程。

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（2015-10-20收稿）

（2015-12-01修回）

（編輯：鄭莉）

Research progress on therapeutic strategies targeting the glutathione antioxidant system in cancer cells to reverse drug resistance

Zhongling ZHU,Zhao YAN

Correspondence to：Zhao YAN;E-mail:yanzhaotj@126.com

Department of Clinical Pharmacology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China.

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81402481)and the Research Foundation of Tianjin Health Bureau(No.2014KZ085).

Glutathione(GSH)is the most important small-molecule,active oligopeptide in the maintenance of redox balance. GSH contributes to antioxidant and thiol equilibrium,as well as modulates the activities of many signaling molecules and redox-sensitive transcription factors by S-glutathionylation.Several studies have shown that the GSH level increased in various tumors.Additionally,increased GSH significantly contributes to drug resistance by eliminating ROS,detoxifying drugs,or participating in DNA repair. GSH-related metabolic enzymes are overexpressed in resistant cells,thereby regulating cellular response to chemotherapy drugs.Depletion of GSH or downregulation of GSH-related metabolic enzymes may effectively reverse drug resistance and promote resistant cells to restore sensitivity.This potential indicates that the GSH antioxidant system plays an important role in drug resistance.The GSH antioxidant system,as a potential target for antitumor therapy and reversal of drug resistance,has recently become an attractive focus in cancer research.This paper presents a review of the role of the GSH antioxidant system in drug resistance and discusses the therapeutic strategies targeting the GSH antioxidant system.

glutathione,antioxidant,redox,cancer,resistance

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.23.146

朱仲玲 專業(yè)方向?yàn)槟[瘤藥理學(xué)。

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院臨床藥理室，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）

*本文課題受?chē)?guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：81402481）和天津衛(wèi)生局科技基金項(xiàng)目（編號(hào)：2014KZ085）資助

閻昭 yanzhaotj@126.com

E-mail：zzl0958@163.com