瑞舒伐他汀聯用厄貝沙坦逆轉頸動脈斑塊的研究

曾妍，陳衛欽

（湖南省職業病防治院，湖南 長沙 410007）

·臨床論著·

瑞舒伐他汀聯用厄貝沙坦逆轉頸動脈斑塊的研究

曾妍，陳衛欽

（湖南省職業病防治院，湖南 長沙 410007）

目的探討頸動脈粥樣硬化患者應用瑞舒伐他汀或聯用厄貝沙坦對頸動脈斑塊的影響。方法選取該院2013年1月-2014年1月經頸動脈彩超檢查證實有頸動脈粥樣斑塊的60例患者，隨機分為兩組，每組30例，A組給予瑞舒伐他汀10 mg/d加厄貝沙坦150 mg/d服12個月，B組給予瑞舒伐他汀10 mg/d服12個月，并觀察治療前、治療后12個月兩組血脂水平及頸動脈斑塊總數、斑塊面積及斑塊性質以及頸動脈中層厚度的變化。結果①60例患者經瑞舒伐他汀鈣聯用或不聯用厄貝沙坦治療12個月后粥樣硬化斑塊面積及頸動脈IMT與治療前比較差異有統計學意義（P<0.05）。兩組TC、TG及LDL-C與用藥前明顯下降（P＜0.05）；②對頸動脈斑塊的改善A組優于B組，差異具有統計學意義（P<0.05）。結論①調脂藥物瑞舒伐他汀能夠降低高脂血癥頸動脈粥樣硬化患者血清中TC及LDL－C水平。②瑞舒伐他汀聯用厄貝沙坦促使頸動脈粥樣硬化患者斑塊面積減少，并具有促進頸動脈軟斑塊趨于穩定的作用，效果優于單獨用瑞舒伐他汀組。

瑞舒伐他汀；厄貝沙坦；頸動脈粥樣斑塊

動脈粥樣硬化可以導致許多心腦血管疾病，而高脂血癥及頸動脈粥樣硬化斑塊形成是心血管事件發生的重要危險因素，血脂異常可導致動脈粥樣硬化性心血管疾病及冠心病的發病率、患病率乃至致死致殘率顯著增加，故抗動脈粥樣硬化治療對人類社會提高生活質量來說非常重要。各項大規模的臨床實驗也已肯定，他汀類藥物通過降低血脂而降低心血管事件的發生率，瑞舒伐他汀作為新型強降脂藥物，已有研究表明它有抗動脈粥樣硬化作用，而厄貝沙坦是一種新型血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑，研究發現厄貝沙坦也有改善動脈硬化的作用，本研究將兩者聯用于頸動脈粥樣硬化患者觀察能否起到協調作用，可進一步證實兩者可作為心血管疾病高危人群的一級預防用藥。有非常大的臨床應用價值和意義。

1 資料與方法

1.1 入選標準

①頸動脈斑塊為不穩定（低回聲）斑塊者，或伴有頸動脈血流改變，血管壁彈性下降；②患者依從性好；③伴有高血壓、冠心病者可入選。

1.2 排除標準

①年齡大于90歲；②有明確對試驗藥物過敏或有嚴重不良反應的；③確診的惡性腫瘤患者；④有明顯肝腎功能障礙的或心力衰竭的患者。

1.3 患者資料

選取我院門診、住院及體檢中心2013年1月-2014年1月經頸動脈彩超檢查證實有頸動脈粥樣斑塊并自愿參加臨床試驗的60例患者作為觀察者，均符合上述入選標準。將觀察者隨機分為A組和B組。A組30例。其中，男21例，女9例；年齡50～77歲；平均66.5歲；合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）3例，高血壓9例，糖尿病5例。B組30例。其中，男20例，女10例；年齡49～78歲；平均65.7歲；合并冠心病4例，高血壓8例，糖尿病4例。兩組患者性別、年齡及合并癥間具有均衡性。

1.4 試劑與儀器

酶聯免疫檢測儀（芬蘭雷勃MK3），全自動生化儀（日本日立7600110），彩色多普勒超聲儀（德國西門子S-2000），瑞舒伐他汀（阿斯利康制藥有限公司）厄貝沙坦（杭州賽諾菲安萬特制藥有限公司）。

1.5 方法

1.5.1 治療方法A組給予瑞舒伐他汀10 mg/d加厄貝沙坦150 mg/d口服12個月，B組給予瑞舒伐他汀10 mg/d口服12個月；并根據病情給予降糖、降壓治療，兩組均進行飲食控制。監測肝腎功能，若有肝腎功能明顯異常或其他并發癥予以排除。

1.5.2 檢測方法觀察兩組治療前、治療后12個月血脂及斑塊總數、斑塊面積及斑塊性質、頸動脈內膜-中膜厚度（intima-media thickness，IMT）及頸動脈血流的變化。

1.6 觀察指標

1.6.1 血脂測定兩組患者均于治療前后分別抽取空腹靜脈血測定血清總膽固醇（total cholestrol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）及高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterol，HDLC）。

1.6.2 血管超聲檢查及聲學密度測定頸動脈血流測定使用德國西門子S-2000型彩色多普勒超聲心動圖儀及聲學密度分析系統。檢查部位包括雙側頸總動脈及其分叉部，頸內動脈及頸外動脈。兩組患者均予治療前后行頸動脈超聲檢查，測量IMT，將IMT>1.2 mm定義為動脈粥樣硬化斑塊形成，每例患者選擇頸動脈部位斑塊。從視覺角度將斑塊分為低回聲斑塊和高回聲斑塊，每個部位測量3次，取平均聲學密度值。分別于治療前、治療后12個月探測患者雙側頸總動脈、頸動脈分叉部、頸內動脈，計數斑塊總個數，測定每個斑塊面積、斑塊聲學密度（從視覺角度分為高回聲和低回聲斑塊）。

1.7 統計學方法

計量資料以均數±標準差（x±s）表示，用藥前后及組間比較用配對t檢驗，計數資料用χ2檢驗；使用SPSS 14.0統計軟件包進行統計分析。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血脂變化

治療12個月后，兩組患者血清TC及LDL－C水平較治療前均明顯降低，差異有統計學意義（P< 0.01）；HDL與治療前比較，差異無統計學意義（P> 0.05）。A組與B組患者治療前后血清TC及LDL-C水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組治療前后頸動脈斑塊變化情況

2.2.1 斑塊數兩組治療前后斑塊數均有下降，但差異無統計學意義（P>0.05），組間差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.2.2 斑塊面積及頸動脈IMTA組及B組斑塊面積及頸動脈IMT治療后均有明顯降低（P<0.05），治療后A組與B組斑塊面積及頸動脈IMT比較，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.2.3 斑塊聲學密度A組中76.5%低回聲斑塊轉變為高回聲斑塊，B組有57.7%低回聲斑塊轉變為高回聲斑塊，組間比較差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表1 血脂TC、TG、LDL-C及HDL-C的變化（mmol/l±s）

表1 血脂TC、TG、LDL-C及HDL-C的變化（mmol/l±s）

注：覮與治療前比較，P<0.05

組別TCTGLDL-CHDL-C A組（n=30）治療前5.96±1.252.04±0.622.68±1.021.28±0.54治療后B組（n=30）4.98±0.56覮1.58±0.48覮1.82±0.76覮1.56±0.26治療前6.01±1.241.98±0.662.70±1.061.30±0.64治療后5.11±0.68覮1.52±0.60覮1.80±0.68覮1.52±0.38

表2 頸動脈斑塊面積、IMT及軟斑轉為硬斑的比率

2.3 不良反應

在治療期間，A組1例曾出現轉氨酶一過性輕度升高，所有患者未出現嚴重不良反應。

3 討論

動脈粥樣硬化所致的心、腦血管疾病是嚴重危害人類生命健康的疾病之一，因此動脈粥樣硬化的有效干預和治療就突顯其重要性和緊迫性，而動脈粥樣硬化的一切病變都是基于血脂異常的，包括血管彈性減退，粥樣斑塊的形成，故其治療和干預則要從源頭開始。動脈粥樣硬化是全身動脈粥樣硬化的一部分，而通過高清晰超聲等現代技術可以較精確觀察頸動脈粥樣硬化病變，被視為反映全身動脈粥樣硬化的“窗口”，已成為國內外研究的熱點之一。

本研究發現，瑞舒伐他汀聯用或不聯用厄貝沙坦均可以很好的降低血脂，尤其是血清TC及LDL-C（P<0.05），對HDL-C影響不大，進一步說明了瑞舒伐他汀對高脂血癥的保護作用[1-2]。

近年來大量的研究表明他汀類藥物可以抗動脈粥樣硬化，OKTAYBURMA，BINHUANG，KAZUHIRO NAGAOKA及方利華等[3-6]研究證明瑞舒伐他汀的非降脂作用，ASTERO ID[7]及RICHARD KONES等[8]證實他汀類藥物治療能使冠狀動脈粥樣硬化逆轉的臨床研究，研究發現厄貝沙坦可降低分泌性磷脂酶的表達及相應產生的脂質過氧化反應，從而起到抗動脈粥樣硬化的作用[9]，另有研究表明，厄貝沙坦在不明顯影響血壓和血脂的情況下可以減少載脂蛋白E基因敲除小鼠動脈粥樣硬化斑塊面積[10]，抑制缺血再灌注心肌細胞的凋亡[11]。最近有研究[12]表明厄貝沙坦聯合瑞舒伐他汀可能通過抑制心肌及主動脈干分泌性磷脂酶的表達起到抗動脈粥樣硬化治療冠心病作用，可作為心血管疾病高危人群的一級預防用藥。

本研究發現瑞舒伐他汀聯用厄貝沙坦不僅能夠減少動脈粥樣硬化斑塊的面積，斑塊面積有明顯的縮小（P<0.05），顯著增加頸動脈斑塊的聲學密度，減輕了頸動脈硬化及穩定了斑塊，使斑塊不易發生脫落，從而改善動脈粥樣硬化病變的程度，從而明顯改善頸動脈血流，增加頭頸部的供血。且其聯用效果明顯優于單獨使用瑞舒伐他汀組，在觀察過程中發現部分患者可見斑塊總數有減少的趨勢，雖然統計學上暫無顯著差異，可能跟用藥時間有關系，繼續延長服藥時間，并增大樣本量可能會有進一步的發現，有待下一步的研究。

綜上所述，每天服用10 mg瑞舒伐他汀厄聯用貝沙坦每日150 mg能夠明顯改善血管內皮功能，且其聯用效果明顯優于單獨使用瑞舒伐他汀組，通過調脂、抑制炎癥反應、抗氧化、降壓、改善糖代謝促進了斑塊內基質合成和減少降解措施。從而頸動脈斑塊面積減少，低回聲斑塊減少，高回聲斑塊增加，大多數軟斑塊轉變硬斑塊，改善頸部血管彈性，改善了小血管的自動調節功能，增加了血流量，改善了頸動脈血流，從而減少了急性缺血性腦卒中的發生，對預防缺血性腦血管病具有相當重要的意義。且上述劑量藥物用藥安全，無明顯副作用，在臨床上值得推廣。

[1]KA PATTERSON,X ZHANG,SK.WROBLESKI,et al.Rosuvastatin reduceddeep vein thrombosis in ApoE gene deleted mice with hyperlipidemia through non-lipid lowering effects[J]. Thromb Res,2013,131(3):268-276.

[2]WANG Z,GE JB.Managing hypercholesterolemia and preventing cardiovascular events in elderly and younger Chinese adults:focus on rosuvastatin[J].Clin Interv Aging,2014(9):1-8.

[3]OKTAY BURMA,AYHAN UYSAL,ELIF ONAT,et al.Effectsof rosuvastatin on ADMA,rhokinase,NADPH oxidase,caveolin-1,hsp 90 and NFkB levels in a rat model of myocardial ischaemia-reperfusion[J].Cardiovasc J Afr,2014,25(5):212-216.

[4]HUANG B,LI FA,WU CH,et al.The role of nitric oxide on rosuvastatin-mediated S-nitrosylation and translational proteomes in human umbilical vein endothelial cells[J].Proteome Sci,2012, 10(43):1186.

[5]KAZUHIRO NAGAOKA,TETSUYA MATOBA,YAJING MAO,et al.A new therapeutic modality for acute myocardial infarction: nanoparticle-mediated delivery of pitavastatin induces cardioprotectionfromischemia-reperfusioninjuryviaactivationof PI3K/Akt pathway and anti-inflammation in a rat model[J].PLoS One.2015,10(7):1371.

[6]方利華.瑞舒伐他汀對冠心病合并高脂血癥老年患者血脂水平和炎癥因子影響的臨床研究[J].中國現代醫學雜志,2014,24(36): 43-45.

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Research of Rosuvastatin combined with Irbesartan on reversing the carotid plaque

Yan ZENG,Wei-qing CHEN
(Hunan Prevention and Treatment Center for Occupational Diseases, Changsha,Hunan 410007,P.R.China)

【Objective】To investigate the effect of Rosuvastatin in combination with Irbesartan to carotid atherosclerosis.【Methods】Sixty outpatients in our hospital from 2013 January to 2014 January who were confirmed of carotid atherosclerotic plaque by ultrasonography were randomly divided into two groups.30 patients in each group.Patients in Group A were given Rosuvastatin and Irbesartan for 12 months wherever only Rosuvastatin were given to the patients in group B.The blood lipid and carotid artery plaque,plaque area and the total number of properties and carotid artery IMT were examined.Before and after treatment.【Results】The area of atherosclerotic plaque and the carotid artery IMT were decreased better in patients of group A than in group B(P<0.05).However, TC,TG,LDL-C were improved in patients of both groups(P<0.05).【Conclusion】Rosuvastatin combined or not combined with Irbesartan can reduce TC,TG,LDL-C in patients with hyperlipidemia.Rosuvastatin combined with Irbesartan can decrease plaque area of the carotid atherosclerosis and carotid artery IMT,and can promote the carotid plaque to be stabilized which is better effect than that Rosuvastatin used only.

Rosuvastatin;Irbesartan;carotid artery plaque

1005-8982（2015）34-0031-04

R453.1；R543.4

A

2015-08-17

湖南省科技廳科技計劃項目（2013FJ3124）

陳衛欽，E-mail：25805299@qq.com，Tel：0731-85303162