丙泊酚麻醉對顱腦損傷手術患者腦保護作用的系統評價

葛明月，王勝，代志剛，何艷輝

（1.石河子大學，新疆 石河子 843200；2.石河子大學醫學院第一附屬醫院麻醉科，新疆 石河子 843200）

·臨床論著·

丙泊酚麻醉對顱腦損傷手術患者腦保護作用的系統評價

葛明月1，王勝2，代志剛2，何艷輝1

（1.石河子大學，新疆 石河子 843200；2.石河子大學醫學院第一附屬醫院麻醉科，新疆 石河子 843200）

目的系統評價丙泊酚靜脈麻醉對顱腦損傷患者的腦保護作用。方法計算機檢索Cochrane協作網麻醉組專業協作組數據庫、MEDLINE、Pubmed、EMbase和中國期刊全文數據庫，同時手工檢索圖書館館藏期刊，收集丙泊酚用于顱腦損傷手術患者麻醉的隨機對照試驗，評價研究的質量、提取指標數據，并采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果納入14個研究，共1021例顱腦損傷手術患者，結果顯示丙泊酚能降低患者血清炎性因子CRP、IL-6、TNF、以及S100β和NSE，并能降低顱內壓和升高腦氧分壓。結論丙泊酚用于顱腦損傷手術患者的麻醉具有明顯的腦保護作用。

丙泊酚；顱腦損傷；神經保護；系統評價

顱腦損傷為臨床上比較常見的急危重癥，易發生繼發性顱腦缺氧、缺血性損傷，增加病死率[1-2]。多數患者需進行急診開顱手術治療搶救患者生命。但開顱手術本身就是一種強應激損傷[3]，因此圍術期的神經保護治療不可或缺。近年來丙泊酚作為神經外科手術麻醉比較理想的維持用藥，雖然已有較多其腦保護作用的臨床研究，但多為分散的、小樣本的獨立研究。本研究采用系統評價方法對丙泊酚用于急性顱腦損傷手術麻醉的隨機對照試驗進行評價，以確定丙泊酚用于顱腦損傷患者圍術期的麻醉是否具有腦保護作用。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究設計隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），僅限于中、英文RCT，無論是否使用單盲或分配隱藏。

1.1.2 研究對象納入標準：急診行手術治療的顱腦損傷患者，實施全身麻醉機械通氣的患者，美國麻醉醫師協會分級（ASA分級）Ⅰ～Ⅳ級或Glasgow昏迷評分（glasgow coma sale，GCS）<13分。排除標準：①有嚴重心、肺、肝及腎障礙者。②術前有精神異常、失語、聽力、認知功能障礙或癔癥者。③術前l周內曾大量服用鎮靜、鎮痛藥或藥物成癮者。④病理性肥胖，體重指數（body mass index，BMI）>35 kg/m2，合并有肥胖性低通氣量綜合征者。⑤有酗酒史并成癮者。

1.1.3 干預措施丙泊酚組：丙泊酚誘導或維持麻醉；對照組：非丙泊酚誘導或維持麻醉。

1.1.4 觀察指標①血清S100β含量。②血清神經元性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）含量。③血清細胞因子白介素6（interleukin-6，IL-6）含量。④血清細胞因子腫瘤壞死因子（tumor necrosis Factor，TNF）含量。⑤血清細胞因子白介素1（interleukin-1，IL-1）含量。⑥顱內壓（intracranial pressure，ICP）。⑦腦氧分壓（PbrO2）。⑧血清急性期反應蛋白（C reactive protein，CRP）含量。⑨術后意識恢復時間。⑩術后6個月簡短精神狀態檢查（mini-mental state examination，MMSE）評分。

1.2 檢索策略

計算機檢索Cochrane協作網麻醉組專業協作組數據庫、MEDLINE、Pubmed、EMbase和中國期刊全文數據庫，同時手工檢索圖書館館藏期刊，并追溯納入文獻的參考文獻。運用邏輯符制定檢索式，所有檢索均采用主題詞與自由詞相結合的方式。英文數據庫以“Propofol AND Traumatic Brain Injury AND Craniotomy”為檢索式；中文數據庫以“丙泊酚異丙酚”和“顱腦損傷”和“開顱手術”為檢索式，為減小偏倚，檢索語種為中文和英文。檢索時限均為2000年-2014年11月。收集丙泊酚用于顱腦損傷手術患者麻醉的隨機對照試驗RCT。檢索遵循Cochrane系統評價手冊5.3中描述的RCT檢索策略。

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

由兩名評價員獨立選擇試驗、提取資料，并參照Jadad評分[4]標準進行質量評價。提取內容包括：①一般信息：如文題、第一作者、文獻編號、原始文獻出處及發表時間等。②研究特征：包括各組樣本量、年齡等。③結果測量：收集每組研究均數和標準差或標準誤等。所有數據資料均要輸入系統評價管理軟件（RevMan 5.3）以進行文獻結果的分析和報告。采用Cochrane系統評價員手冊5.3[5]RCT的偏倚評估風險評估工具評價納入研究的方法學質量。評價內容包括：①隨機方法是否正確。②是否實施分配方案隱藏。③是否采用盲法。④是否存在缺失數據所致偏倚。⑤是否存在選擇性報告所致偏倚。⑥是否存在其他類型的偏倚。

1.4 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用加權均數差（MD）或標準化均數差（SMD）為療效分析統計量。對納入研究進行異質性檢驗，研究結果間的異質性采用χ2檢驗（檢驗水準α=0.10）。當各研究結果間不存在異質性（P>0.10）時，采用固定效應模型進行分析；當各研究結果間存在異質性（P≤0.10）時，分析異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析，若各研究結果間存在統計學異質性而無臨床異質性時，采用隨機效應模型進行分析；若異質性來源于低質量研究時則進行敏感性分析。若臨床對照試驗提供的數據不能進行Meta分析時，只對其進行描述性的定性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出相關文獻538篇，根據納入標準，閱讀題目和摘要排除非隨機對照試驗、重復發表及非臨床研究文獻，篩選獲得27篇文獻，進一步閱讀全文最終納入14個RCT[6-19]（均為中文文獻），包括1 021例患者（試驗組/對照組為521/500）。

2.2 納入研究的基本特征和質量評價

納入研究的基本特征見表1。納入研究的方法學質量評價見表2。1項研究未描述GCS評分[9]，其余13項研究GCS評分均<13分。所有14項研究均報道采用“隨機分組”，但只有5個研究[14-15，17-19]描述了具體方法；患者均有不同程度的意識障礙，因此視患者并不了解其進行何種麻醉，過所有研究都為單盲。納入研究方法學質量評價結果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 對圍術期顱內壓的影響2個研究[15，18]報道了術中和術畢顱內壓，均未采取任何降低顱內壓的措施，研究間有較好的同質性，術中（I2=0%，P= 0.89），術畢（I2=0%，P=0.63），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，丙泊酚組圍術期顱內壓低于對照組，其差異有統計學意義[術中SMD=-0.53，95%CI（-0.81，-0.25），P=0.0002；術后SMD=-1.10，95%CI（-1.40，-0.80），P<0.00001]（圖1）

2.3.2 對圍術期腦氧分壓的影響2個研究[15，18]報道了術中和術畢腦氧分壓，研究間有較好的同質性，術中（I2=59%，P=0.12），術畢（I2=0%，P=0.50），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，丙泊酚組圍術期腦氧分壓高于對照組，其差異有統計學意義[術中SMD=0.83，95%CI（0.54，1.12），P<0.00；術后SMD=0.98，95%CI（0.60，1.27），P<0.00]（圖2）2.3.3對術后血清S100β蛋白和NSE的影響8個研究[6，8-11，14，16-17]報道了血清S100β蛋白濃度，各研究間有統計學異質性（I2=88%，P<0.00），采用隨即效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組相比，丙泊酚組在術后血清S100β蛋白低于對照組，其差異有統計學意義[SMD=-1.21，95%CI（-1.79，-0.64），P<0.00]；6個研究[6-7，9，14，16，19]報道了血清NSE濃度，各研究間有統計學異質性（I2=86%，P<0.00），故采用隨即效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組相比，丙泊酚組在術后血清NSE濃度低于對照組，其差異有統計學意義[SMD=-1. 75，95%CI（-2.41，-1.10），P<0.00]（圖3）

圖1 丙泊酚組與對照組圍術期顱內壓比較的Meta分析

圖2 丙泊酚組與對照組圍術期腦氧分壓比較的Meta分析

圖3 丙泊酚組與對照組術后血清S100β蛋白和NSE比較的Meta分析

2.3.4 對術后血清炎性因子的影響2項研究[12-13]報道了術后血清炎性因子CRP濃度，研究間有較好的同質性（I2=0%，P=0.44），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，丙泊酚組術后血清炎性因子CRP濃度明顯低于對照組，其差異有統計學意義[SMD=-0.70，95%CI（-0.98，-0.42），P<0.00]；4項研究[11-14]報道了術后血清炎性因子TNF濃度，異質性檢驗（I2=82%，P=0.00），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，丙泊酚組術后血清炎性因子TNF濃度明顯低于對照組，其差異有統計學意義[SMD=-1.06，95%CI（-1.59，-0.53），P<0.00]；3項研究[11-13]報道了術后血清炎性因子IL-6濃度，異質性檢驗（I2=80%，P=0.01），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，丙泊酚組術后血清炎性因子IL-6濃度明顯低于對照組，其差異有統計學意義[SMD=-1.01，95%CI（-1.58，-0.43），P=0.00]；2項研究[11，17]報道了術后血清炎性因子IL-1濃度，異質性檢驗（I2=93%，P=0.00），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，丙泊酚組術后血清炎性因子IL-1濃度低于對照組，其差異有統計學意義[SMD=-1.64，95%CI（-3.09，-0.19），P=0.03]（圖4）。2.3.5術后意識恢復時間2項研究[16，18]報道了術后意識恢復時間，研究間有較好的同質性（I2=84%，P=0.01），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，丙泊酚組術后意識恢復時間明顯快于對照組，其差異有統計學意義[SMD=-7.75，95%CI（-11.58，-3. 92），P<0.00]（圖5）。

圖4 丙泊酚組與對照組術后血清炎性因子比較的Meta分析

圖5 丙泊酚組與對照組術后意識恢復時間比較的Meta分析

圖6 丙泊酚組與對照組術畢6個月后MMSE評分比較的Meta分析

2.3.6 術畢6個月MMSE評分2項研究[7，16]報道了術畢6個月后MMSE評分，異質性檢驗（I2=71%，P=0.06），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，丙泊酚組術畢6個月后MMSE評分明顯高于對照組，其差異有統計學意義[SMD=5.47，95%CI（0.58，10.37），P<0.03]（圖6）。

3 討論

急性顱腦損傷患者往往伴有不同程度的高顱內壓，顱內壓升高會影響腦組織的灌注壓，從而影響腦組織和腦細胞的功能，甚至會引起腦疝而導致患者在極短時間內死亡。急診開顱手術的目的正是為了控制顱內壓繼續升高，而這種強應激對腦組織帶來的二次損傷[3]不容小覷。作為麻醉科醫生，筆者應該注重對患者圍術期進行強有力的神經保護措施。全身麻醉作為開顱手術不可或缺的一部分，筆者更應注重麻醉藥物對患者的影響。從評價結果而言，丙泊酚確能降低圍術期顱內壓，而對患者腦氧分壓影響低于其他麻醉藥物，這對于急性顱腦損傷患者是有利的。

正常人血清中檢測不到S100β蛋白和NSE，當各種原因造成腦細胞發生損傷時，微循環障礙，血管內皮細胞通透性增加，存在于神經膠質細胞中的S100β蛋白釋放，損傷引起血腦屏障的破壞導致血清和腦脊液中其含量明顯升高，而此種蛋白濃度能夠反映出神經膠質細胞的損傷程度[20]。有研究發現，S100β作為一種人體必須的多功能神經營養蛋白，在高濃度的病理情況下卻對中樞神經系統能差生毒性作用[21]。此外由于其在反映腦損傷的作用中具有一定的特異性，因此也常被作為腦保護措施效果評價的指標[22]。與S100β蛋白不同的是，NSE作為神經元糖酵解途徑的限速酶，它在腦組織損傷后釋放入血和腦脊液，主要反映的是神經元的損傷，而在單純的神經膠質細胞損傷是，其濃度變化并不明顯[23]。該次評價結果顯示，丙泊酚能降低顱腦損傷患者血清內S100β和NSE的濃度，優于其他全麻藥物。

顱腦損傷患者術后意識恢復時間以及術后認知功能的恢復對于患者生活質量極其重要，因此該指標的觀察對于本次研究必不可少。MMSE評分作為顱腦損傷患者的認知能力和智力障礙程度的評價量表，其使用客觀簡單，可以作為評價患者術后康復療效的指標。

炎癥反應是組織細胞損傷病理生理過程中的一個重要組成環節，顱腦損傷也不例外，外周血CRP、TNF、IL-6及IL-1的水平高低反映了組織損傷后炎癥反應的劇烈程度[24]。顱腦損傷后此類炎癥因子的升高，能促進神經元細胞的凋亡[25]，加重腦組織的損傷程度。動物實驗研究發現丙泊酚能通過抑制此類炎性因子的產生，而發揮強大的神經保護作用[26]。該次評價發現異丙酚同樣能抑制顱腦損傷患者血清中炎性因子的升高，因此異丙酚對顱腦損傷患者的神經保護效應也可能與此有關。

該系統評價納入的部分研究未對分配隱藏和盲法進行詳細描述，存在選擇、實施和測量偏倚的可能性。今后的研究應盡可能采用正確的隨機分配方法、實施分配隱藏、盲法及減少各種偏倚的措施并加強對隨訪相關結局指標的評估。該系統評價所納入文獻均為中、英文已發表文獻，缺乏灰色文獻，如專題報告、未發表的資料、政府報告和其他傳統或非傳統文獻來源的證據，發表偏倚不可避免，故影響系統評價結果質量。歐美等發達國家由于各種因素急性顱腦損傷的病例并不常見，因此關于該類型的外文文章并不多。受納入文獻數量所限，該研究未能將不同類型手術、不同廠家或輸注方式等進行亞組分析，且由于醫務工作者對急性顱腦損傷圍術期的關注要點不盡相同，所致該研究中部分分析指標僅有2個RCT文獻，可能會影響本系統評價結果的論證強度及外推性。

綜上所述，通過對14個RCT 1021例患者采用Cochrane系統評價方法進行分析，發現丙泊酚用于顱腦損傷手術患者的麻醉，能降低圍術期顱內壓，相對提高腦組織氧分壓。此外能降低反映損傷程度S100β蛋白和NSE濃度以及抑制術后血清炎癥因子的產生，預后觀察發現丙泊酚麻醉相較于其他全麻藥物具有術后意識恢復快，術后6個月MMSE評分高的特點，進一步證實了其具有神經保護用。丙泊酚的神經保護機制，仍需開展更多高質量、大樣本的RCT來予以研究和證實。

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Propofol Anesthesia on craniocerebral injury patients with cerebral protective effects:a systematic review

Ming-yue GE1,Sheng WANG2,Zhi-gang DAI2,Yan-hui HE1
(1.Shihezi University,Shihezi,Xinjiang 843200,P.R.China;2.Department of Anesthesiology, the First Affiliated Hospital of Medicine School of Shihezi University, Shihezi,Xinjiang 843200,P.R.China)

【Objective】To assess patients with Propofol intravenous anesthesia on craniocerebral injury of cerebral protective effect.【Methods】Computer searching cochrane collaboration group specializes in collaborative group database,MEDLINE,pubmed,eMbase,and Chinese Journal full-text database,and hand-searching library collections journals,collect Propofol for anesthesia inoperation of craniocerebral injury patients randomized controlled trial,evaluated study quality,and extracted data,and Meta Analysis by RevMan 5.3 software.【Results】14 trials involving 1021 patients were included.The results of meta-analysis showed that:Propofol can decrease serum inflammatory factor of patients CRP,IL-6,TNF,S100β,NSE and intracranial pressure and elevated brain tissue oxygen partial pressure.【Conclusion】Propofol anesthesia in operation of craniocerebral injury patients with significant brain protection.

Propofol;brain injury;neurprotective;systematic review

1005-8982（2015）34-0044-07

R651.1；R614.24

A

2015-06-20

王勝，E-mail：iamsheng2006@163.com