脊髓性肌萎縮癥Ⅰ型1例并文獻復習

楊赫

(長江大學兒科研究所，湖北 荊州 434000；荊州市中心醫院兒科，湖北 荊州 434020)

王鳳美

(荊州市中心醫院兒科，湖北 荊州 434020)

張萬明

(長江大學兒科研究所，湖北 荊州 434000)

[引著格式]楊赫，王鳳美，張萬明.脊髓性肌萎縮癥1例并文獻復習[J].長江大學學報(自科版)，2015，12(12)：20~22.

脊髓性肌萎縮癥Ⅰ型1例并文獻復習

楊赫

(長江大學兒科研究所，湖北 荊州 434000；荊州市中心醫院兒科，湖北 荊州 434020)

王鳳美

(荊州市中心醫院兒科，湖北 荊州 434020)

張萬明

(長江大學兒科研究所，湖北 荊州 434000)

[摘要]脊髓性肌萎縮癥(SMA)是一種致死性常染色體隱性遺傳病，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，Ⅰ型最為嚴重，常于出生后6個月內發病，多于2歲前死亡。兒童型SMA的候選基因定位于染色體5q11.2~q13.3。基因診斷是臨床上診斷SMA的金標準。目前此病尚無有效的治療藥物，主要是對癥支持治療，但預后不良，發病越早，預后越差，常死于呼吸衰竭、吸入性肺炎或心力衰竭。對于易患反復呼吸道感染，運功能力落后，肌力及肌張力低，智力發育尚正常，需要高度警惕本病的可能；對于脊髓性肌萎縮癥患兒，需高度重視上呼吸道感染可能產生的危害；對于已生過一個脊髓性肌萎縮癥患兒的夫妻，如再次妊娠，需做產前基因診斷，以避免類似患兒出生。

[關鍵詞]脊髓性肌萎縮癥；染色體隱性遺傳病；基因診斷；呼吸衰竭

脊髓性肌萎縮癥是一種常染色體隱性遺傳病，現已確認有3種不同類型：即Ⅰ、Ⅱ型和Ⅲ型。共同特點是脊髓前角細胞變性，臨床表現為進行性、對稱性、肢體近端為主的廣泛性遲緩性麻痹與肌萎縮。通過本病例的學習，以期加強對該疾病的認識，更好地做好該疾病的診治和預防。

1病例

患兒男，2月，因“咳嗽伴發熱1d”擬“急性上呼吸道感染”收入院。患兒為G1P1，出生體重3.0kg，足月剖宮產，否認窒息史；否認家族遺傳病史；父母體健，否認近親結婚。入院查體：體溫：38.8℃。神志清楚，反應可，眼睛能追物，逗之會笑，不會抬頭；前囟平軟，咽充血，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕羅音，心腹未見異常。血常規示白細胞6.00×109/L，血紅蛋白103.0g/L，血小板231×109/L；肝腎功能、電解質、心肌酶譜均正常；心電圖正常；胸部CT：雙肺感染，雙側胸腔積液。入院后予以抗感染、霧化、退熱等對癥治療，2周后治愈出院。出院診斷：支氣管肺炎，胸腔積液。出院后隨訪3個月，患兒有4 ～5次“呼吸道感染、嬰兒肺炎”，且患兒5月大時仍不會抬頭及翻身，四肢活動少，雙手會抓玩具，雙下肢對刺激有回縮，但都不能抬離床面，吸允尚有力，奶量正常，營養中等。四肢肌力Ⅰ～Ⅱ級，肌張力低，感覺存在。結合患兒易患反復呼吸道感染，且發育較同齡兒童落后，警惕遺傳代謝性疾病，建議家屬前往北京做相關檢查。患兒6月齡時在北京兒童醫院確診為“脊髓性肌萎縮癥Ⅰ型”。 一直隨訪至患兒1歲10月齡時，仍不會抬頭、翻身及獨坐，最終因“重癥肺炎、呼吸衰竭”死亡。

2討論

脊髓性肌萎縮癥(spinal muscular atrophy，SMA)是全球最常見的致死性常染色體隱性遺傳疾病之一，活產嬰兒的發病率為1/6000～1/10000，人群攜帶者頻率為1/40～1/50[1]。以進行性、對稱性肢體近端和軀干肌肉無力、萎縮為主要表現，患者最終死于呼吸衰竭和嚴重的肺部感染，是一種致死性疾病[2]。兒童SMA分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。Ⅰ型又稱Werdnig-Hoffmann病(MIM#253300)，患兒常于出生后6個月內發病，不能獨坐和行走，多于2歲前死亡。Ⅱ型(MIM#253550)在出生6個月后發病，患兒可以獨坐，但不能站立和行走，可存活兩年以上。Ⅲ型，又稱Kugelberg-Welander病(MIM#253400)，患兒多于出生18個月后發病，可獨立行走，但不能奔跑，病情進展緩慢，能存活至成年[3]。在我國，SMA患兒中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型所占比例分別為53.6%，30.7%，15.7%[4]。本病例患兒易患反復呼吸道感染，不會抬頭及翻身，運功能力落后，肌力及肌張力低，6月齡時在北京兒童醫院確診為脊髓性肌萎縮癥Ⅰ型，1歲10月齡時死亡，與文獻所述符合。

兒童型SMA的候選基因定位于染色體5q11.2~q13.3，1995年該區運動神經元生存基因(survival motor neuronl，SMN1)被定為SMA決定基因。其端粒側的SMNl (MIM#600354)基因缺失或基因內突變造成SMA表型，但SMN1缺失并不與SMA臨床表型的嚴重性相關；著絲粒側的SMN2 (MIM#601627) 基因缺失不造成SMA表型，但其拷貝數的多少與SMA表型的輕重呈負相關。此外，位于5q13區域的NAIP、GTF2p和H4F5基因也是疾病的修飾基因，它們的異常也與SMA病情嚴重程度及生存時間相關[5]。SMNl基因的純合缺失或微小突變造成SMN蛋白表達量下降，且研究表明SMN蛋白對神經元細胞軸突的生長、神經肌肉接頭的形成、RNA的軸漿運輸都發揮了重要作用，其表達量下降導致了脊髓前角α運動神經元退化變性，進而肌肉無力[6]。SMN1基因第7外顯子和第8外顯子均純和缺失占92.5%，僅有SMN1基因第7外顯子純和缺失占7.54%，表明第7外顯子缺失可作為大部分SMA致病基因攜帶者篩查的指標。Ⅰ型SMA患者SMN1基因第7和8外顯子均為純和型缺失，Ⅱ型和Ⅲ型SMA患者中, SMN1基因第7和8外顯子均純和型缺失的比例分別為94.44%和87.50%，僅有SMN1基因第7外顯子純和型缺失的比例分別為5.56%和12.50%。然而，SMA臨床分型與SMN1基因第7和8外顯子缺失的模式無關聯[7]。迄今為止，國內外報道的SMNI基因點突變有70余種，其中以錯義和無義突變類型為主(30余種)，而小缺失、小插入、剪接突變各約10種。小缺失或小插入常常導致移碼，使得翻譯提前終止，通常被認為是致病性突變。白晉麗等[8]研究發現2種SMNl基因突變，P.Vall9GlyfsX21為國際尚未見報道的新突變，P.Ala2Gly突變首次在中國患者中發現。前者可能通過無義突變介導的mRNA降解途徑使SMNl-flmRNA轉錄水平顯著下降，而后者則并不影響SMNl-fl mRNA轉錄水平，對SMN蛋白功能的影響尚待研究。SMN2基因缺失是由于該基因轉錄本的第7外顯子第6位堿基發生胞嘧啶、胸腺嘧啶置換(C6U)，破壞正常剪接位點，使SMN2基因第7外顯子被認為內含子而剪掉[9]。輕型SMA患者攜帶有較多的SMN2拷貝，提示SMN2基因拷貝數與SMA患者的臨床分型有關聯。重型SMA患者NAIP基因拷貝數缺失比例明顯高于輕型SMA患者，提示NAIP作為疾病的修飾基因，對SMA患者病情的發展及嚴重程度產生一定影響，因此檢測SMN2基因和NAIP基因拷貝數變化可能有助于對SMA患者病情嚴重程度及預后判斷。SMA患者中均未檢測到GTF2p和H4F5基因缺失[7]。

目前臨床上診斷SMA的金標準是基因診斷。研究發現，約95%SMA患者是由于SMN1基因第7外顯子純合缺失造成的，其他5%患者是SMNl基因點突變造成的。因此，檢測SMNl基因第7外顯子是否存在純合缺失或SMN1基因是否存在影響功能的點突變，可以對SMA進行明確診斷[10]。SMA基因診斷方法包括實時熒光定量PCR(RT-PCR)、高分辨率熔煉曲線分析技術、多重連接探針擴增技術、變性高效液相色譜技術等，其中RT-PCR是目前定量SMA相關基因拷貝數較敏感、較準確的方法[11]。SMA基因診斷的基礎上，對于臨床高度擬診而SMNl基因顯示非純合缺失的病例應該進行SMNl基因的拷貝數定量分析和點突變檢測[12]。大部分正常人SMN1拷貝數為2，每條5號染色體上各1個，患者的SMN1拷貝數為0，因而可通過檢測SMN1基因第7外顯子拷貝數來區分大部分正常人及SMA攜帶者[13]。龔波等應用多重PCR-變性高效液相色譜技術(PCR-DHPLC) 對中國上海地區4719名懷孕婦女進行了SMA攜帶者篩查，結果顯示中國上海地區懷孕婦女人群SMA攜帶者頻率為1.9%，其中SMNl雜合缺失占1.2%，由SMNI基因轉換成SMN2基因者占0.6%[14]，為遺傳咨詢及產前診斷提供了理論依據。

目前此病尚無有效的治療藥物，臨床主要是對癥支持治療，但預后不良，發病越早，預后越差，常死于呼吸衰竭、吸入性肺炎或心力衰竭，通過產前診斷預防SMA患兒出生是預防該病的有效方法[15]。本例患兒死于呼吸衰竭，與文獻報道相符。通過本病例學習，有3點體會：①基層醫院醫生若遇到患兒易患反復呼吸道感染，運功能力落后，肌力及肌張力低下，智力發育尚正常，在積極治療原發病的同時，需高度警惕本病的可能，應建議家屬至上級醫院做相關檢查。②若患兒已經診斷為脊髓性肌萎縮癥，即使是上呼吸道感染，也要高度重視，此類患兒咳嗽能力差，呼吸肌易疲勞，可在數小時內進展為呼吸衰竭，甚至死亡，需積極呼吸支持；與家屬詳細交代病情及預后，避免醫療糾紛。③若夫妻雙方生過一個脊髓性肌萎縮癥患兒，告知家屬如果再次生育，需前往上級醫院做產前基因診斷，避免類似患兒出生。

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[編輯]方多

18 Clinical Analysis of 86 Cases of Anatomical Liver Resection by Glisson Pedicle Transection

Yu Xiao(MedicalSchoolofYangtzeUniversity，Jingzhou434023，China)

Sun Zhengang，Wang Guanglian，Wang Shuai，Yang Zhiqi(DepartmentofHepatobiliarySurgery，CentralHospitalofJingzhou，Jingzhou434020，China)

Abstract:Objective：To summarize application of Glisson pedicle transaction method for anatomical liver resection Methods：A retrospective analysis of Glisson pedicle transection of liver had been carried out in 86 cases from September 2010 to September 2014 in the Central Hospital of Jingzhou. Among 86 cases, 8 patients had been diagnosed with cholangiocarcinoma while 78 primary hepatocellular carcinoma. Glisson pedicle transection had been carried out for anatomical liver resection, right hepatectomy(Ⅴ + Ⅵ + Ⅶ+ Ⅷ segment) in 5 cases, anterior right pedicle resection (Ⅴ+ Ⅷ segment) in 12 cases, the left hepatic lobe (Ⅱ + Ⅲsegment) in 37 case, the left median segment (Ⅳ segment) in 4 cases and the left liver (Ⅱ+ Ⅲ+Ⅳ segment) in 28 cases. Results：Glisson pedicle transection was successfully carried out. The average operative time was 4.8 (3.2～8.5) hours, the average operative blood loss 600(150～1200)ml and the average hospital stay 15.6(12～20)days. After operation liver leakage occurred in 2 cases, pleural effusion in 4 cases. The patients were managed conservatively and discharged with no death case. Conclusion：Anatomical liver resection by application of Glisson pedicle transaction is simple, fast, safe and worthy of clinical application.

Key words:hepatectomy; hepatic ischemia; Glisson pedicle transection; anatomical liver resection

[文獻標志碼]A

[文章編號]1673-1409(2015)12-0020-03

[中圖分類號]R748

[作者簡介]楊赫(1980-)，男，主治醫師，碩士生，主要從事兒科學學習與研究工作；通信作者：張萬明，zwm@yangtzeu.edu.cn。

[收稿日期]2015-04-01