卵巢早衰預測指標的研究進展

吳妍，姚蕾，盛文麗，劉明娟 （華潤武鋼二醫院婦產科，湖北武漢430085）

卵巢早衰 （premature ovarian failure，POF）是指女性在40歲之前出現卵巢功能衰竭，主要表現為閉經、雌激素水平下降和促卵泡激素水平上升。隨著生活質量的提高和二胎政策的放開，越來越多的女性更加關注卵巢早衰所帶來的生育問題和相關并發癥，如神經系統、骨骼系統、代謝系統和心血管系統等不良改變。盡管有學者提出5%～10%POF患者經過積極治療后在短期內有望恢復卵巢功能，甚至重獲生育能力［1］，但若能在卵巢功能健全之時準確預測卵巢早衰的發生時間，采取相應治療策略和生育安排，則可讓更多患者獲益，避免人生缺憾和推遲絕經所致的機體變化。鑒于此，尋求靈敏、便捷、高效的預測指標顯得迫在眉睫。現將卵巢早衰的預測指標研究進展做一綜述。

1 危險因素

處事激進、情緒不易掌控、睡眠質量差、減肥或突然出現嚴重精神刺激的婦女機體內免疫活性物質分泌不穩定，易導致下丘腦－垂體－卵巢軸紊亂［2］；生活環境中的殺蟲劑、抗氧化劑代謝物4－乙烯和煙草等通過損害原始卵母細胞加速雌激素的代謝［3，4］；幼年時患有病毒性腮腺炎的女性可合并卵巢炎，直接損傷卵巢組織［5］；緊身衣物會使青春期女生的卵巢發育不良，導致日后卵巢功能受損；直系親屬中有卵巢早衰史、既往曾有放化療或卵巢手術史尤其是采用電切或電凝均會破壞卵巢組織和血供；月經初潮延后、母乳喂養者均可減少排卵，使卵巢得到保護從而防止卵巢早衰［6］；TESTA提出［7］，受教育程度越高，卵巢早衰發病率越高，主要由于工作強度大，精神高度緊張，自我認知和審視意識強，就診率高。上述相關信息在患者就診中極易收集，而且與POF的發生具有密切關系，越來越多的學者已將其納入卵巢早衰預測指標之中。

2 月經改變

當卵巢功能減退時，竇狀卵泡受漸增的FSH影響，在早卵泡期即發育迅速，最終導致月經周期縮短。輕度月經周期改變極易被忽視，但其已暗示卵巢功能日趨減退；待月經出現明顯改變之時，卵巢功能衰退已近晚期，難以逆轉。月經改變是卵巢早衰的臨床表現之一，屬于驗證性參數，但其影響因素較多，臨床應用少。

3 FSH、FSH／LH比值

學者Sherman［8］指出FSH水平與卵巢功能減退程度相平行。當FSH水平升至15mIU／ml時，預示著卵泡儲備和生育力明顯下降；當升至20mIU／ml時，預示著機體幾乎喪失生育能力；當FSH／LH比值＞2，也預示著卵巢功能儲備不良。卵巢功能減退，則FSH水平上升。在生育力下降之初，機體仍可維持相對正常的排卵并表現出正常的月經，所以FSH水平的變化明顯早于絕經之前的月經改變。FSH僅在臨近絕育或終末絕經前10年時才出現上升，無法在更早的時間對絕經絕育進行預測［9，10］，故常作為驗證性參數。

4 抑制素B

卵巢顆粒細胞分泌一種直接作用垂體并負反饋抑制FSH分泌的抑制素。抑制素是一種蛋白激素，其水平受月經周期變化而變化，早卵泡期水平最高，黃體期水平最低［11］。根據其組成的亞型不同，可分為以成熟卵泡和黃體分泌為主的INHA和以中小竇狀卵泡分泌為主的INHB。INHB不僅可反映卵泡池的規模，而且在卵巢功能減退的過程中，其水平逐年下降的變化明顯早于FSH逐年上升的變化［12］，故可更早的對卵巢功能進行評估。

5 抗苗勒氏管激素 （AMH）

由竇前和小竇狀卵泡的顆粒細胞分泌為主的抗苗勒氏管激素是一種蛋白激素，屬于轉化生長因子β超家族成員之一，其水平不受月經周期的變化而變化。AMH可通過抑制始基卵泡的初始募集及FSH依賴的竇狀卵泡生長，進一步影響優勢卵泡的選擇［13］。在卵巢功能減退的過程中，AMH水平逐年下降，被認為是最佳預測卵巢功能指標之一［14，15］。雖然AMH在臨床中廣泛用來評估卵巢功能，但其能否準確反映卵母細胞質量還有待深入研究。西方學者指出AMH反映的僅是FSH依賴性細胞分化相關的生長卵泡池，而不是潛在的始基卵泡池［16］；AMH評估胚胎質量、種植和受孕率的能力有限［17］。

6 克羅米芬激惹試驗

克羅米芬作為雌激素受體拮抗劑可直接競爭結合下丘腦垂體上的雌激素受體，進而阻止雌激素水平上升后對FSH的抑制作用。在月經周期第5～9天，每日口服克羅米芬100mg，并監測FSH水平變化。停藥后，當生長卵泡分泌的E2和INHB無法抑制升高的FSH，即FSH＞20IU／L或較基礎值上升兩個標準值，則提示卵巢儲備功能下降，為POF的隱匿期［18］。眾學者認為預測卵巢儲備狀態的最佳指標是CCCT［19］。

7 外源性FSH刺激試驗

在單次給予標準劑量FSH后，若E2和INHB升高，則提示FSH敏感的卵泡池狀態良好。該實驗和AFC的關聯性很強，有學者提出此檢測的可靠性有待斟酌［20］。

8 GnRH激動劑刺激試驗

給予GnRH激動劑后，內源性FSH水平將在24h內升高。該實驗可反映FSH敏感的卵泡池狀態，但其更反映的是垂體狀態。有學者提出，該試驗與AMH、AFC和基礎FSH相比較，具有相似的預測卵巢功能的能力［21］。但由于其耗時長、費用高且并無明顯優勢性，故在臨床上并未廣泛開展［22］。

9 自身抗體

研究發現大多數POF患者體內均可檢測出多種自身抗體，如抗卵巢抗體 （AOA）、腎上腺皮質抗體 （AcA）、抗顆粒細胞膜抗體、類固醇細胞抗體 （scA）、透明帶 （zP）抗體和抗卵漿抗體、硒結合蛋白1（SBP1）、醛脫氫酶家族成員 （ALDHlAl）等。自身抗體性疾病常由多種特征性抗原所致，可通過抗體數量對疾病進展情況進行評估。此外，在出現相應臟器損害之前，機體內便會出現特征性抗體。因此，我們可以通過對特征性自身免疫性抗體的監測來進行卵巢功能的預測，并指導在出現卵巢損害之前進行干預，以期改變臨床進展。該預測指標的應用具有極為廣闊的發展前景。

10 竇狀卵泡數 （AFC）

竇狀卵泡數是指經超聲測得雙側卵巢內所有竇狀卵泡 （直徑為2～10mm）數目總和。竇狀卵泡對FSH具有高度敏感性和反應性，且與INH和AMH具有高度相關性，故臨床上常用此指標來反映卵巢的剩余卵泡池。在卵巢功能減退過程中，始基卵泡數量的下降與FSH敏感的竇狀卵泡數量的下降相一致［23］，故該指標可反映卵巢儲備狀態。陳士嶺［24］提出預測卵巢功能減退的AFC臨界值為：AFC≤7個（任何年齡）或AFC≤10個 （38歲以上）。值得注意的是，雖然AFC隨著年齡的增長逐漸減少［25］，與絕育年齡和絕經狀態［26］均有著密切關系，但只有少量的AFC方能進行有效的臨床預測，而且此項監測較為主觀［27］，因此AFC作為預測指標有一定的局限性。

11 卵巢體積

卵巢的大小取決于卵巢的功能狀態，也隨著月經周期發生變化。在卵巢衰退的過程中，體積的變化早于FSH的改變，但其作為卵巢早衰預測指標時，遠不及AFC精準［28］。曾有研究表明，卵巢體積在絕經前后每十年間隔中有明顯變化，此階段的預測效力與AFC相似［29，30］。總的來說，卵巢體積能否作為卵巢早衰的預測指標值得商榷。

12 卵巢間質血流

卵巢間質血流與卵泡群的周期性募集、成長和排卵息息相關［31］，與卵泡池的規模和維持呈正相關，與女性年齡呈負相關［32］。在接受IVF治療的女性中，若卵巢間質血流明顯減少，則其對治療的反應性明顯減弱［33］。學者提出［34］，POF患者的卵巢間質血流臨界值為：收縮期最大血流速度 （PSV）≤8cm／s和阻力指數 （RI）≥0.75。鑒于卵巢間質血流與卵巢儲備和IVF反應性關系密切，故將其作為卵巢早衰預測指標仍具可行性。

13 骨形態發生蛋白－15

BMP－15是一種生長因子，來源于卵母細胞。研究表明［35］BMP－15在卵泡發育和早期胚胎中持續表達，在胚胎基因組激活前消失，這說明BMP－15可能在生殖過程中發揮著重要作用。BMP－15在卵巢局部通過旁分泌或內分泌的形式到達作用位點，對顆粒細胞、卵泡膜細胞及卵母細胞進行調控，影響優勢卵泡的選擇和閉鎖卵泡的形成，從而調節卵泡的生長和退化。此外，它是卵丘細胞膨脹過程中的關鍵因素，通過誘導表皮生長因子 （EGF）受體而發揮作用［36］。許多學者通過對卵巢早衰患者BMP－15基因錯義突變的研究，提出可以將篩選BMP－15基因突變做為預測卵巢早衰風險的指標。除此之外，經研究證實［37］也可通過遺傳改變的X染色體、FMR1、FIGLA和NR5A1基因等對卵巢功能進行評估。隨著卵巢基因層面的研究不斷深入，通過基因診斷作為對卵巢早衰的預測指日可待。

14 卵巢活檢

卵巢組織中的始基卵泡池水平是通過始基卵泡數來進行評估的，那么通過卵巢活檢便可最直接了解卵巢功能狀態。卵巢組織中每立方毫米所含卵泡數稱為卵泡密度。研究表明［38］，卵泡密度與年齡呈負相關，35歲以下女性體內卵泡密度約為35歲以上女性的2倍。然而，我們也不可簡單的以卵泡密度來衡量卵泡的多寡，因為卵泡在卵巢組織中的分布不均衡，常呈簇狀分布，年齡越大，簇狀分布越明顯；而且，即使在卵巢的同一個皮質表面上的卵泡密度也有不一。綜上，該項檢查有創且結果存在爭議，故在臨床上難以廣泛開展［39］。

15 多參數模型

目前，尚無研究表明僅通過單一的標志物預測卵巢儲備功能可以獲得滿意的靈敏度和特異度。雖然通過提高預測標志物的檢測閾值可增加特異度，但其靈敏度將會隨之下降，反之亦然。所以，目前已有學者提出將多種參數聯合運用以提高對卵巢儲備功能的預測，但這些方法都局限于采用經驗公式或數理統計方法。由于患者所處的地區不同，本身參數及測量方法存在差異，很難期望采用簡單的經驗公式或者數理統計的方法建立一個通用的算式，并獲得較高的符合率。鑒于此，探尋合適的參數，建立恰當的數學模型，是成功預測卵巢早衰的關鍵。

卵巢對于每一位女性來說意義深遠，不僅關乎于生育，也關乎于與性激素相關的身體機能的改變。卵巢早衰的病因繁雜，療效不容樂觀。積極預防是改善POF臨床發展結局的關鍵，探尋預測指標和尋求預警系統是預防POF的有效途徑之一。預防的意義在于，在卵巢功能完好之時，通過相應參數準確預測絕育和絕經年齡，指導生育安排和采取防治措施延緩臨床癥狀的發生。參數FSH／LH、FSH等可以對有臨床癥狀的卵巢功能減退晚期進行驗證性評價；參數AMH、INH－B、AFC等可以對尚無臨床癥狀的卵巢功能減退早期進行預測性評價；多參數聯合建模，可大大提高在卵巢功能良好之時對卵巢早衰預測的準確性。

［1］ 李玉華，許玉芳，朱國平，等 .卵巢早衰60例臨床特征及自身免疫變化分析 ［J］.中國熱帶醫學，2008，8（7）：1101～1109.

［2］ De Taraciuk M B，Nolting M，Fernandez G，et al.Psychological assessment of patients with premature ovarian failure ［J］.Gynecological Endocrinology，2008，24 （1）：44～53.

［3］ Matikaimen T，Pere G l，jerisicova A，et al.Aromatic hydrocarbon receptordriven Bax gene expression earequrred for premature ovarianfailure caused by hiohazar dous environmental chemicals［J］.Nat Gene，2001，28 （4）：355～360.

［4］ Blanck H M，Marcus M，Tolbert P E，et al.Time to menopause in relation to PBBs，PCBs and smoking ［J］.Maturitas，2004，49 （2）：97～106.

［5］ Hviid A，Rubin S，Mohlemann K.Mumps ［J］.Lancet，2008，37 （1）：932～944.

［6］ Progetto Menopausa Italia Study Group.Premature ovarivan failure：frequency and risk factors among women dttending a network of menopause clinics in Italy ［J］.BJOG，2003，110 （1）：59～63.

［7］ Testa G，Chiaffarino F，Vegelti W，et al.Case－control study on risk factors for premature ovarian failure ［J］.Gynecol Obstet Invest，2001，51 （1）：40～43.

［8］ Sherman B M，Korenman S G.Hormonal characteristics of the human menstrual cycle throughout reproductive life［J］.J Clin Invest，1975，55 （4）：699～706.

［9］ Robertson D M.Anti－Mullerian hormone as a marker of ovarian reserve：an update［J］.Womens Health（Lond Engl），2008，4 （2）：137～141.

［10］ Sowers M R，Eyvazzadeh A D，McConnell D，et al.Anti－mullerian hormone and inhibin B in the definition of ovarian aging and the menopause transition［J］.J Clin Endocrinol Metab，2008，93 （9）：3478～3483.

［11］ Sowers M R，Eyvazzadeh A D，McConnell D，et al.Anti－mullerian hormone and inhibin B in the definition of ovarian aging and the menopause transition［J］.J Clin Endocrinol Metab，2008，93 （9）：3478～3483.

［12］ Creus M，Penarrubia J，Fabregues F，et al.Day 3serum inhibin B and FSH and age as predictors of assisted reproduction treatment outcome［J］.Hum Reprod，2000，15 （11）：2341～2346.

［13］ Broekmans F J，Visser J A，Laven J S，et al.Anti－Mullerian hormone and ovarian dysfunction ［J］.Trends Endocrinol Metab，2008，19 （9）：340～347.

［14］ Tremellen K P，Kolo M，Gilmore A，et al.Anti－mullerian hormone as a marker of ovarian reserve［J］.Aust N Z J Obstet Gynaecol，2005，45 （1）：20～24.

［15］ Van Disseldorp J，Faddy M J，Themmen A P，et al.Relationship of serum antimullerian hormone concentration to age at menopause［J］.J Clin Endocrinol Metab，2008，93 （6）：2129～2134.

［16］ Tran N D，Cedars M I，Rosen M P.The role of anti－mullerian hormone（AMH）in assessing ovarian reserve［J］.J Clin Endocrinol Metab，2011，96 （12）：3609～3614.

［17］ Riggs R，Kimble T，Oehninger S，et al.Anti－Mullerian hormone serum levels predict response to controlled ovarian hyperstimulation but not embryo quality or pregnancy outcome in oocyte donation ［J］.Fertil Steril，2011，95 （1）：410～412.

［18］ 哈春芳，于黎明，徐仙 .卵巢早衰相關因素及治療進展 ［J］.寧夏醫學雜志，2004，12（26）：838.

［19］ Tanbo T，Dale P O，Lunde O，et al.Prediction of response to controlled ovarian hyperstimulation：a comparison of basal and clomiphene citrate－stimulated follicle－stimulating hormone levels［J］.Fertil Steril，1992，57 （4）：819～824.

［20］ Kwee J，Elting M W，Schats R，et al.Comparison of endocrine tests with respect to their predictive value on the outcome of ovarian hyperstimulation in IVF treatment：results of a prospective randomized study［J］.Hum Reprod，2003，18 （7）：1422～1427.

［21］ Broekmans F J，Kwee J，Hendriks D J，et al.A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome［J］.Hum Reprod Update，2006，12 （6）：685～718.

［22］ Maheshwari A，Gibreel A，Bhattacharya S，et al.Dynamic tests of ovarian reserve：a systematic review of diagnostic accuracy［J］.Reprod Biomed Online，2009，18 （5）：717～734.

［23］ Scheffer G J，Broekmans F J，Dorland M，et al.Antral follicle counts by transvaginal ultrasonography are related to age in women with proven natural fertility［J］.Fertil Steril，1999，72 （5）：845～851.

［24］ 陳士嶺，夏容，陳薪，等 .基礎竇狀卵泡數結合年齡用于評估卵巢儲備及預測卵巢低反應性和體外受精臨床結局 ［J］.南方醫科大學學報，2011，31 （4）：572.

［25］ Broekmans F J，Knauff E A，te Velde E R，et al.Female reproductive ageing：current knowledge and future trends ［J］.Trends Endocrinol Metab，2007，18 （2）：58～65.

［26］ Broekmans F J，Faddy M J，Scheffer G，et al.Antral follicle counts are related to age at natural fertility loss and age at menopause ［J］.Menopause，2004，11 （6Pt 1）：607～614.

［27］ Lambalk C B，de Koning C H，Flett A，et al.Assessment of ovarian reserve.Ovarian biopsy is not a valid method for the prediction of ovarian reserve［J］.Hum Reprod，2004，19 （5）：1055～1059.

［28］ Elter K，Sismanoglu A，Durmusoglu F.Intercycle variabilities of basal antral follicle count and ovarian volume in subfertile women and their relationship to reproductive aging：aprospective study［J］.Gynecol Endocrinol，2005，20 （3）：137～143.

［29］ Giacobbe M，Pinto－Neto A M，Costa－Paiva L H，et al.Ovarian volume，age，and menopausal status ［J］.Menopause，2004，11 （2）：180～185.

［30］ Pavlik E J，DePriest P D，Gallion H H，et al.Ovarian volume related to age ［J］.Gynecol Oncol，2000，77 （3）：410～412.

［31］ Lambalk C B，van Disseldorp J，de Koning C H，et al.Testing ovarian reserve to predict age at menopaus e ［J］.Maturitas，2009，63 （4）：280～291.

［32］ Kupesic S，Kurjak A，Bjelos D，et al.Three－dimensional ultrasonographic ovarian measurements and in vitro fertilization outcome are related to age［J］.Fertil Steril，2003，79 （1）：190～197.

［33］ Younis J S，Haddad S，Matilsky M，et al.Undetectable basal ovarian stromal blood flow in infertile women is related to low ovarian reserve［J］.Gynecol Endocrinol，2007，23 （5）：284～289.

［34］ 莫中福，徐素欣，馬利欣，等 .經陰道彩色多普勒超聲檢測卵巢早衰患者的卵巢血流狀況 ［J］.中華現代婦產科學雜志，2006，3 （4）：125.

［35］ Bebbere D，Bngliolo L，Ariu F，et al.Expression pattern of zygote arrest I （ZARI），maternal antigen that embryo requires（MA－TER），growth differentiation factor 9 （GDF9）and bone morphogenetie protein 15 （BMP－15）genes in ovine oocytes and in vitro－produced preimlantation embryos ［J］.Reprod Fertil Dev，2008，20 （8）：908～915.

［36］ Su Y Q，Sugiura K，Li Q，et al.Mouse oocytes enable LH－induced maturation of the cumulus－oocyte complex via promoting EGF receptor－dependent sinaling［J］.Mol Endocrinol，2010，24 （6）：1230～1239.

［37］ Persani L，RossettiR，Cacciatore C.Genes involved in human premature ovarian failure［J］.J Mol Endocrinol，2010，45 （5）：257～279.

［38］ Lass A，Silye R，Abrams D C，et al.Follicular density in ovarian biopsy of infertile women：a novel method to assess ovarian reserve［J］.Hum Reprod，1997，12 （5）：1028～1031.

［39］ Younis J S.Ovarian aging：latest thoughts on assessment and management［J］.Curr Opin Obstet Gynecol，2011，23 （6）：427～434.