燈盞生脈膠囊改善缺血性腦卒中患者預后的前瞻性非隨機同期病例對照研究

蔡業峰，喬寒子，盧鴻基，葉日春，陳燕華，周子懿

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燈盞生脈膠囊改善缺血性腦卒中患者預后的前瞻性非隨機同期病例對照研究

蔡業峰，喬寒子，盧鴻基，葉日春，陳燕華，周子懿

目的 探討燈盞生脈膠囊對缺血性腦卒中患者預后的影響。方法 選取2012年1月—2013年9月廣州中醫藥大學第二附屬醫院符合納入與排除標準的缺血性腦卒中患者432例，根據治療方法不同分為對照組和治療組，各216例。對照組患者依據《中國腦血管病防治指南》給予常規西醫綜合治療，阿司匹林100 mg或氯吡格雷75 mg/d；治療組在對照組的基礎上加用燈盞生脈膠囊，兩組均治療6個月。隨訪至發病后12個月，比較兩組患者病死率、血管事件發生率、mRS評級、美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分、血壓、血糖、血脂水平。結果 兩組治療1、3、6個月時病死率及血管事件發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；隨訪12個月時，對照組與治療組病死率〔5.09%(11/216)與3.24%(7/216)〕比較，差異無統計學意義(P>0.05)；隨訪12個月時，對照組血管事件發生率〔10.19%(22/216)〕較治療組〔4.63%(10/216)〕升高(P<0.05)。隨訪12個月時，兩組患者mRS評級比較，差異有統計學意義(u=2.119，P=0.034)。治療前，兩組患者NIHSS評分、血壓、血糖、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；隨訪12個月時，治療組患者TC、TG水平較對照組降低(P<0.05)；治療組患者NIHSS評分、TC、TG、LDL-C水平隨訪12個月時較治療前降低(P<0.05)。結論 燈盞生脈膠囊聯合西藥二級預防措施較單純西藥治療可減少缺血性腦卒中患者的血管事件發生率，降低mRS評級，調節血脂，從而改善患者預后。

卒中；燈盞生脈膠囊；預后；血脂異常；病例對照研究

蔡業峰，喬寒子，盧鴻基，等.燈盞生脈膠囊改善缺血性腦卒中患者預后的前瞻性非隨機同期病例對照研究[J].中國全科醫學，2015，18(12)：1366-1370.[www.chinagp.net]

Cai YF，Qiao HZ，Lu HJ，et al.Impact of Dengzhanshengmai capsule on prognosis of ischemic stroke patients:a prospective,non-randomized,homeochronous,case-control study[J].Chinese General Practice，2015，18(12)：1366-1370.

缺血性腦卒中已成為全球第二大常見死因，幸存者中超過3/4存在不同程度的殘障，每年消耗巨大醫療資源[1-2]，降低致殘、致死率是目前的研究熱點。應用抗血小板聚集藥物、控制危險因素、堅持健康生活方式等是腦卒中二級預防的核心內容[3-5]。在我國，部分急性期及恢復期缺血性腦卒中患者同時疊加活血化瘀中藥治療[6-7]，但中醫藥疊加西醫常規防治手段對缺血性腦卒中的臨床療效如何，相關報道較少。燈盞生脈膠囊是常用的活血化瘀代表中成藥，基礎實驗研究表明，其通過抑制炎性反應、抗氧自由基、抑制鈣超載，起到腦保護作用，同時也有緩解血管痙攣，增加血流量，抗動脈粥樣硬化的作用[8]，已廣泛用于缺血性腦卒中，而在西醫常規治療基礎上疊加應用于缺血性腦卒中二級預防治療中，尚未有權威的臨床試驗數據支持。本研究采用前瞻性非隨機同期病例對照方法，以長期預后指標(全因病死率、血管事件、殘障評級)來評價燈盞生脈膠囊治療急性缺血性腦卒中患者的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 治療組納入與排除標準 符合中華醫學會全國第四次腦血管病學術會議制定的急性缺血性腦卒中診斷標準[9]，且均經顱腦CT或MRI確診，突發局灶性神經功能缺損癥狀起始14 d內。家屬同意治療方法并簽署知情同意書。排除標準：(1)蛛網膜下腔出血、腦出血及其他出血性疾病或出血傾向；(2)近2周內做過大手術或有創傷，7 d內做過動脈穿刺、有活動性出血等；(3)伴有嚴重精神疾病者；(4)伴有嚴重心功能不全、肝腎功能損害等影響隨訪觀察者。

1.1.2 對照組納入與排除標準 選擇同期入院但未使用燈盞生脈膠囊治療的患者，并符合以下標準：(1)性別與治療組相同；(2)年齡±5.0歲；(3)接受治療時的美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分±3.0分；(4)合并疾病基本相同；(5)手術與否相同。排除標準同治療組。

本研究創新點：

燈盞生脈膠囊的臨床應用處于經驗用藥階段，該藥對急性期缺血性腦卒中患者的中長期預后如何，目前高質量研究報道仍較少。本研究采用前瞻性非隨機同期病例對照研究的方法，以急性-亞急性期缺血性腦卒中患者(癥狀起始14 d內)為研究對象，進行為期1年的臨床隨訪，科學評價該藥在實際臨床使用過程中對硬終點(全因病死率、血管事件)的影響。更重要的是，該藥先前曾進行的隨機對照試驗研究或一些病例報道有一定缺點，其研究對象為缺血性腦卒中患者(包括后遺癥期患者)，而本研究則嚴格納入發病時間在14 d內的缺血性腦卒中患者，得出的結論更為客觀。

1.2 臨床資料 選取2012年1月—2013年9月廣州中醫藥大學第二附屬醫院符合納入與排除標準的缺血性腦卒中患者432例為研究對象，其中男228例，女204例；年齡18～80歲；發病時間14 d內；NIHSS評分1～20分。本研究符合醫學倫理學標準，并經醫院倫理委員會批準。根據治療方法不同分為對照組和治療組，各216例，均男114例，女102例。對照組與治療組患者年齡〔(72.1±18.5)歲與(71.1±17.1)歲〕、發病時間〔(6.1±1.4)d與(6.3±1.3)d〕比較，差異均無統計學意義(t值分別為0.543和1.133，P值分別為0.588和0.258)。

1.3 治療方法 對照組：依據2006年美國心臟協會/美國卒中協會(AHA/ASA)腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南[10]進行常規西醫綜合治療。阿司匹林100 mg，1次/d；有條件者、高危人群或對阿司匹林不能耐受者可選用氯吡格雷75 mg/d，1次/d。治療組：在對照組的基礎上加用燈盞生脈膠囊(云南生物谷燈盞花藥業有限公司提供，批準文號：國藥準字Z20026439)，前2個月給予治療量，2粒/次，3次/d；后4個月給予預防量，1粒/次，3次/d。飯后30 min，溫開水沖服。兩組均治療6個月，隨訪至發病后12個月。

1.4 觀察指標及方法 (1)病死率與血管事件發生率；(2)mRS(modified Rankin Scale)評級與NIHSS評分由2名專職神經專科醫生進行評估，如果mRS評級相差±1級取平均值，NIHSS評分相差±2.0分取平均值，相差過大則重新評定；(3)血壓由2名專職護士測定，若2次測量值相差±3 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)取平均值，相差過大則重新測量；(4)血糖、血脂〔總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)〕均由本院檢驗科提供實驗室數據。

1.5 終止試驗標準 患者在治療期間出現主要終點事件(死亡或發生血管事件)；患者出現與治療方案有關的嚴重不良反應，研究者認為有必要終止試驗者；試驗期間患者病情持續惡化，有可能發生危險事件，研究者認為應該停止臨床試驗者。

2 結果

2.1 兩組不同時間病死率、血管事件發生率比較 治療1、3、6個月時，兩組病死率、血管事件發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；隨訪12個月時，兩組病死率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；隨訪12個月時,對照組血管事件發生率較治療組高，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。隨訪12個月時，治療組7例死亡，10例發生血管事件，其中4例因發生血管事件而死亡，死亡或發生血管事件的患者共13例；對照組11例死亡，22例發生血管事件，其中8例因發生血管事件而死亡，死亡或發生血管事件的患者共25例。

2.2 兩組患者隨訪12個月時mRS評級比較 隨訪12個月時，兩組患者mRS評級比較，差異有統計學意義(u=2.119，P=0.034,見表2)。

2.3 兩組患者治療前及隨訪12個月時NIHSS評分比較 治療前及隨訪12個月時，兩組患者NIHSS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療組患者NIHSS評分隨訪12個月時較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)；對照組患者NIHSS評分隨訪12個月于治療前比較，差異無統計學意義(P<0.05，見表3)。

2.4 兩組患者治療前及隨訪12個月時血壓、血糖水平比較 治療前及隨訪12個月時，兩組患者血壓、血糖水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組患者血壓、血糖水平治療前與隨訪12個月時比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表4)。

表2 兩組患者隨訪12個月時mRS評級比較〔n(%)〕

Table 2 Comparison of modified Rankin Scale score after 12-months follow-up between two groups

組別例數0級1級2級3級4級5級對照組19133(17.28)46(24.08)37(19.37)39(20.42)25(13.09)11(5.76)治療組20341(20.20)61(30.05)42(20.69)36(17.73)16(7.88)7(3.45)

Table 3 Comparison of NIHSS score before treatment and after 12-months follow-up between two groups

組別例數治療前隨訪12個月時t值P值對照組1916.9±1.34.9±1.01.1880.236治療組2036.4±1.23.3±0.82.1630.031t值0.3061.240P值0.7600.216

表1 兩組不同時間病死率、血管事件發生率比較〔n(%)〕

2.5 兩組患者治療前及隨訪12個月時血脂水平比較 治療前，兩組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；隨訪12個月時，兩組LDL-C、HDL-C水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；隨訪12個月時，治療組患者TC、TG水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；對照組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平治療前與隨訪12個月時比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療組患者TC、TG、LDL-C水平隨訪12個月時較治療前降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療組HDL-C水平治療前與隨訪12個月時比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表5)。

3 討論

燈盞生脈膠囊的主要成分為燈盞細辛、人參、五味子及參冬，具有益氣養陰、活血健腦的功能，已廣泛用于氣陰兩虛、瘀阻腦絡引起的缺血性心腦血管疾病。本研究應用燈盞生脈膠囊聯合西藥二級預防治療6個月，以硬終點(全因病死率、血管事件)評價12個月中長期的療效，結合臨床檢查指標(血壓、血糖、血脂)綜合評價其對腦卒中及其高危因素的防治效果。結果表明，該藥在一定程度上能調節血脂，改善患者總體預后。

本研究隨訪12個月時顯示，燈盞生脈膠囊可以降低缺血性腦卒中患者血管事件發生率。雍學芳[11]研究表明，該藥能改善血液流變學、提高腦血流速度，提示燈盞生脈膠囊能減少血管事件發生的可能與其改善血液流變學、提高腦血流速度有關。治療組患者隨訪12個月時mRS評級與NIHSS評分均較對照組有改善，提示燈盞生脈膠囊可以減輕缺血性腦卒中患者的殘障程度及神經功能缺損情況，這與我國學者的相關研究結果一致[12]。其次，隨訪12個月時治療組較對照組TC、TG水平降低，提示燈盞生脈膠囊具有輔助降脂作用，這與程曉昱等[13]的研究結果相吻合，與其抗動脈粥樣硬化機制有關。再次，兩組隨訪12個月時，血壓、血糖方面均無差異，血糖方面的結果與陳彪等[14]的結果不同，可能與本研究納入患者的血糖水平較高有關，而該藥調節血糖作用輕微，尚未顯示統計學差異。此外，該藥尚未顯示有調節血壓的作用，與國內相關報道一致[14]，可能與其組方成分含有人參，臨床有一定升血壓作用有關。而且，兩組患者均在醫生指導下服用降壓藥、降糖藥，并根據患者的隨訪情況調整藥物種類及劑量有關，因此未能顯示出燈盞生脈膠囊輔助降壓、降糖的功效。

本研究也存在一定的局限性：(1)兩組間尚未把優勢半球腦卒中對患者遠期殘障程度的影響納入進行分析，可在今后研究中加以細化；(2)在我國，患者的藥物依從性普遍偏低[15]，患者出院后對二級預防依從性也是影響患者遠期預后的原因，本課題組已在先前研究中對患者的依從性進行評估，故本文并未體現出患者依從性對預后的影響；(3)影響缺血性腦卒中復發的因素眾多，除了年齡、性別、腦卒中嚴重程度、合并癥外，還有其他相關因素，本研究由于樣本量偏少，匹配的對照組未涵蓋所有影響復發的因素[16]，但本研究已匹配所有權重因素；(4)為單中心小樣本量的研究，存在選擇偏倚，需進一步行多中心大樣本量基于真實世界的研究。

表4 兩組患者治療前及隨訪12個月時血壓、血糖水平比較

表5 兩組患者治療前及隨訪12個月時血脂水平比較

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油,LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇,HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇

綜上所述，燈盞生脈膠囊聯合西藥二級預防措施，可較單純西藥治療減少缺血性腦卒中的血管事件發生率，改善患者殘障及調節血脂，在一定程度上彌補了目前中醫藥對缺血性腦卒中二級預防的療效評價在循證醫學方面的不足，今后需進一步行多中心的大樣本的基于真實世界的研究證實其臨床療效，科學評價在實際臨床使用過程中的療效，促進臨床合理用藥。

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(本文編輯：陳素芳)

Impact of Dengzhanshengmai Capsule on Prognosis of Ischemic Stroke Patients:A Prospective,Non-randomized,Homeochronous,Case-control Study

CAIYe-feng，QIAOHan-zi，LUHong-ji，etal.

FirstDepartmentofNeurology,GuangdongProvincialHospitalofTraditionalChineseMedicine,SecondAffiliatedHospitalofGuangzhouUniversityofTraditionalChineseMedicine,Guangzhou510120,China

Objective To investigate the impact of Dengzhanshengmai capsule on prognosis of patients with ischemic stroke.Methods 432 patients with ischemic stroke who were treated in Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine from January 2012 to September 2013,were selected as study subjects,all cases were compliant with inclusion and exclusion criteria,cases were divided into control group and treatment group,there were 216 cases in each group.Cases in control group received routine comprehensive western medicine treatment according toChinacerebrovasculardiseasepreventionandcontrolguidelines,aspirin 100 mg or clopidogrel 75 mg per day;cases in treatment group also received the same routine comprehensive western medicine treatment,and were treated with Dengzhanshengmai capsule,cases in two groups were treated for six months and were followed up for twelve months after the onset of disease.The mortality,the incidence of vascular events,the modified Rankin Scale(mRS) score,NIHSS score,and levels of blood pressure,cholesterol and blood glucose were compared between two groups of patients.Results There was no significant difference in mortality and the incidence of vascular events between two groups 1,3,and 6 months after treatment,respectively(P>0.05).After 12-months follow-up,there was no significant difference in mortality between control group〔5.09%(11/216)〕 and treatment group〔3.24%(7/216)〕(P>0.05).After 12-months follow-up,incidence of vascular events in control group〔10.19%(22/216)〕 was significantly higher than that〔4.63%(10/216)〕 in treatment group(P<0.05).After 12-months follow-up,there was significant difference in mRS score between two groups(u=2.119，P=0.034).Before treatment,there was no significant difference in NIHSS score,blood pressure,levels of blood glucose,total cholesterol(TC),triglycerides(TG),LDL-C and HDL-C between two groups(P>0.05).After 12-months follow-up,levels of TC and TG in treatment group was significantly lower than those in control group(P<0.05).For treatment group,NIHSS score,levels of TC,TG and LDL-C after 12-months follow-up was significantly lower than those before treatment(P<0.05).Conclusion Compared with routine western medicine treatment,Dengzhanshengmai capsule combined with secondary prevention therapy of ischemic stroke can substantially reduce the incidence of vascular events in ischemic stroke,reduce the mRS score,modulate the cholesterol level and improve the prognosis of patients.

Stroke；Dengzhanshengmai capsules；Prognosis；Dyslipidemias;Case-control studies

廣東省科學技術廳-廣東省中醫藥科學院聯合科研專項(20120332)；廣東省醫學科學技術研究基金(B2012158)；廣東省中醫院院內專項課題[中醫二院(2011)268號，中醫二院(2013)83號]

510120廣東省廣州市，廣東省中醫院 廣州中醫藥大學第二附屬醫院腦病一科

周子懿，510120廣東省廣州市，廣東省中醫院 廣州中醫藥大學第二附屬醫院腦病一科；E-mail:zizi_33@126.com

R 743.33

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.12.004

2014-10-21；

2015-02-25)