2008—2013年江蘇省甲型肝炎疫苗疑似預防接種異常反應監測分析

高 君，張晉琳，馬福寶

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2008—2013年江蘇省甲型肝炎疫苗疑似預防接種異常反應監測分析

高 君，張晉琳，馬福寶

目的 分析江蘇省接種甲型肝炎疫苗(HepA)發生疑似預防接種異常反應(AEFI)的流行病學特征，評價HepA預防接種的安全性。方法 通過AEFI信息管理系統和江蘇省免疫規劃信息系統，收集江蘇省2008—2013年HepA AEFI報告數據和HepA接種數據，對相關指標進行描述性分析。結果 江蘇省2008—2013年共報告HepA AEFI 2 585例，其中凍干甲型肝炎減毒活疫苗(HepA-L)1 068例，平均報告發生率310.0/100萬劑；甲型肝炎滅活疫苗(HepA-I)1 517例,平均報告發生率358.8/100萬劑。HepA-L AEFI一般反應發生率為267.0/100萬劑(920例)，異常反應發生率為39.5/100萬劑(136例)；HepA-I AEFI一般反應發生率為334.2/100萬劑(1 413例)，異常反應發生率為24.1/100萬劑(102例)。年齡分布上，HepA-L AEFI以1歲組為主，占83.1%；HepA-I AEFI以1歲組和2～3歲組為主，分別占57.7%和38.7%。HepA-L和HepA-I AEFI男女性別比均為1.4∶1。HepA-L和HepA-I AEFI每個季節均有報告，春、夏季所占比例略高，分別為59.6%和61.6%。在不良反應的臨床損害分布上一般反應的主要癥狀為發熱、紅腫、硬結，異常反應主要癥狀為過敏性皮疹。不良反應集中在接種后≤1 d發生。結論 HepA-L和HepA-I均具有較好的預防接種安全性，不良反應以發熱、紅腫、硬結和過敏性皮疹為主，發生時間主要集中在接種后≤1 d。臨床需關注HepA接種后急性過敏反應的發生信號。

甲型肝炎疫苗；大規模疫苗接種 ；疑似預防接種異常反應

甲型肝炎(甲肝)是由甲肝病毒(HAV)引起的一種以肝臟損害為主的急性傳染病。江蘇省曾是甲肝的高發流行區,隨著甲型肝炎疫苗(HepA)的使用以及環境衛生的改善，甲肝發病率顯著降低[1]。HepA接種是預防和控制甲肝最有效的方法[2]。江蘇省自2008年開始將HepA納入到擴大的國家免疫規劃，適齡兒童可免費接種。2008—2011年免疫規劃以凍干甲型肝炎減毒活疫苗(HepA-L)接種為主，2012—2013年免疫規劃全部采用甲型肝炎滅活疫苗(HepA-I)。這兩種疫苗的安全性在既往臨床試驗研究中多次被報道[3-6]，但納入國家免疫規劃進行大規模兒童接種后，相關報道尚不多見?，F對江蘇省2008—2013年HepA疑似預防接種異常反應(AEFI)的監測數據進行分析，評估其預防接種安全性。

1 資料與方法

1.1 資料來源 AEFI個案數據來源于AEFI信息管理系統，HepA接種數據來源于江蘇省免疫規劃信息系統。統計截至2014-06-30江蘇省報告的2008—2013年所有HepA AEFI個案數據。

1.2 AEFI報告方式 根據江蘇省《預防接種副反應監測試點工作指南》和《全國疑似預防接種異常反應監測方案》要求報告的范圍開展AEFI監測和報告。由醫療機構、接種單位等責任報告單位發現AEFI后，及時向縣(市、區)疾病預防控制中心報告，縣(市、區)疾病預防控制中心將AEFI報告卡和個案調查數據通過AEFI信息管理系統報告。

1.3 AEFI報告內容及分類 AEFI是指在預防接種后發生的懷疑與預防接種有關的反應或事件。按發生原因分為不良反應(包括一般反應和異常反應)、疫苗質量事故、接種事故、偶合癥、心因性反應5種類型。嚴重異常反應按照《全國疑似預防接種異常反應監測方案》進行統計。

1.4 統計學方法 將AEFI信息管理系統中的AEFI個案數據導出為Excel文件后進行整理，采用SPSS 18.0軟件對數據進行描述性分析。

2 結果

2.1 AEFI報告情況 2008—2013年，全省共報告HepA AEFI 2 585例，其中HepA-L AEFI 1 068例，報告發生率為(136.2～542.1)/100萬劑，平均報告發生率為310.0/100萬劑；HepA-I AEFI 1 517例，報告發生率為(102.1～475.9)/100萬劑，平均報告發生率為358.8/100萬劑。

HepA-L AEFI以一般反應為主(920例，占86.1%，平均報告發生率為267.0/100萬劑)，其次是異常反應(136例，占12.7%，平均報告發生率為39.5/100萬劑)，再次是偶合癥(8例，占0.8%，平均報告發生率為2.3/100萬劑)和心因性反應(4例，占0.4%，平均報告發生率為1.2/100萬劑)，無疫苗質量事故和接種事故發生。HepA-I AEFI以一般反應為主(1 413例，占93.2%，平均報告發生率為334.2/100萬劑)，其次是異常反應(102例，占6.7%，平均報告發生率為24.1/100萬劑)，再次是偶合癥(2例，0.1%，平均報告發生率為0.5/100萬劑)，無心因性反應、疫苗質量事故和接種事故發生(見表1)。

表1 江蘇省2008—2013年HepA AEFI報告發生率

注：HepA-L=凍干甲型肝炎減毒活疫苗，HepA-I=甲型肝炎滅活疫苗

2.2 AEFI發生的地區分布 2008—2013年全省13個市均有HepA AEFI報告，HepA-L AEFI報告數位于前3位的是鎮江市、鹽城市和蘇州市，合計報告565例(52.9%)。HepA-I AEFI報告數位于前3位的為鎮江市、蘇州市和徐州市，合計報告717例(47.3%，見圖1)。

圖1 江蘇省2008—2013年HepA AEFI報告例數地區分布

Figure 1 Regional distribution of HepA AEFI cases in Jiangsu Province，2008—2013

2.3 AEFI發生的性別、年齡和季節分布 1 068例HepA-L和1 517例HepA-I AEFI中，男女性別比均為1.4∶1。HepA-L AEFI病例的年齡分布以1歲組為主，占83.1%。HepA-I AEFI病例的年齡分布以1歲組和2～3歲組為主，分別占57.7%和38.7%。HepA-L和HepA-I AEFI每個季節均有報告，春、夏季所占比例略高，分別為59.6%和61.6%，詳見表2。

2.4 AEFI接種劑次分布 在1 068例HepA-L AEFI中，首劑接種1 051例(占98.4%)；在1 517例HepA-I中，首劑接種1 047例(占69.0%)，第2劑接種470例(占31.0%)。

2.5 不良反應的臨床損害分布 與HepA-L和HepA-I預防接種有關的一般反應均以發熱最為多見，發生率分別為222.0/100萬劑和279.3/100萬劑。異常反應均以過敏性皮疹為主，發生率分別為31.3/100萬劑和20.1/100萬劑。經AEFI調查診斷專家組調查診斷，共確診19例嚴重異常反應，其中因接種HepA-L引起15例，發生率為4.4/100萬劑：過敏性休克6例(1.7/100萬劑)、過敏性紫癜5例(1.5/100萬劑)、熱性驚厥2例(0.6/100萬劑)、喉頭水腫1例(0.3/100萬劑)和血小板減少性紫癜1例(0.3/100萬劑)。因接種HepA-I引起4例，發生率為1.0/100萬劑：過敏性紫癜2例(0.5/100萬劑)、熱性驚厥2例(0.5/100萬劑，見表3)。

2.6 不良反應發生的時間間隔 HepA-L一般反應中89.8%的發熱、78.3%的紅腫和71.1%的硬結發生在接種后≤1 d；異常反應中，93.5%的過敏性皮疹、4/5的過敏性紫癜、5/5的蕁麻疹和5/5的血管性水腫發生在接種后≤1 d,6/6的過敏性休克、喉頭水腫、熱性驚厥和斑丘疹發生在接種當天，1例血小板減少性紫癜發生在接種后>15 d。HepA-I一般反應中89.2%的發熱、82.9%的紅腫和69.6%的硬結發生在接種后≤1 d；異常反應中，87.1%的過敏性皮疹、8/10的蕁麻疹、2/2的血管性水腫和2/2的過敏性紫癜發生在接種后≤1 d,2/2的熱性驚厥和1/1斑丘疹發生在接種當天，詳見表4。

2.7 不良反應病例轉歸分布 在1 056例HepA-L不良反應病例中，除1例過敏性紫癜病例轉歸不詳外，其余均治愈或好轉；1 515例HepA-I不良反應病例全部治愈或好轉。19例嚴重異常反應病例中94.7%(18例)治愈或好轉。

表2 江蘇省2008—2013年HepA AEFI病例性別、年齡和季節分布〔n(%)〕

表3 江蘇省2008—2013年HepA不良反應報告例數和報告發生率的臨床損害分布

表4 江蘇省2008—2013年HepA 不良反應報告例數按臨床損害、接種到發病時間間隔分布

3 討論

盡管現代的疫苗非常安全，但沒有一種疫苗是完全沒有風險的[7]，預防接種后偶爾會發生不良反應，有些比較輕微，但有些也會威脅生命。因此，非常有必要開展預防接種安全性的監測。本研究對2008—2013年HepA接種后AEFI監測數據進行分析，為HepA安全性提供真實的區域性數據。

美國是最早將HepA-I列入兒童常規免疫接種范圍的國家之一，其疫苗不良事件監測系統(VAERS)收集的1991—2001年的AEFI數據顯示，HepA-I AEFI發生率為8.6/10萬劑[8]。Schumacher等[9]對瑞士聯邦公共衛生局(SFOPH)收集管理的1991—2001年AEFI監測數據分析顯示，HepA-I和HepB(乙肝疫苗)AEFI報告發生率為2.2/10萬劑。本研究監測數據顯示，2008—2013年江蘇省共報告HepA AEFI 2 585例，其中HepA-L 1 068例，平均報告發生率為310.0/100萬劑；HepA-I 1 517例，平均報告發生率為358.8/100萬劑，遠高于美國、瑞士早期監測到的報告水平，可能與不同歷史時期AEFI監測的不同發展階段有關。武文娣等[10-12]報道的2010、2011和2012年全國HepA-L AEFI發生率(39.11/100萬劑、9.39/10萬劑和9.66/10萬劑)、HepA-I AEFI發生率(47.06/100萬劑、7.39/10萬劑和15.06/10萬劑)也遠低于本研究報告水平，這說明江蘇省AEFI監測敏感性高于同期全國平均水平。

HepA AEFI特征分析顯示:全省13個市均有HepA AEFI報告，報告發生數居于首位的為鎮江市。鎮江丹陽市2007年承擔國家AEFI主動監測項目以來，AEFI監測工作一直采用主動監測模式，而主動監測敏感性高于被動監測[13]。在性別分布上，男性略多于女性，與全國AEFI監測結果類似[10-12]。在年齡分布上，HepA-L AEFI以1歲組為主，占83.1%；HepA-I AEFI以1歲組和2～3歲組為主，分別占57.7%和38.7%。這與HepA接種的免疫程序(HepA-L,18月齡接種1劑；HepA-I，18月齡接種第1劑，24～30月齡接種第2劑)基本一致。HepA AEFI每個季節均有報告，春夏季所占比例略高，可能與天氣炎熱有關。在接種劑次分布上，HepA-L AEFI中首劑接種占98.4%；HepA-I AEFI首劑接種占69.0%，第2劑接種占31.0%。在發生時間間隔分布上，一般反應中，大多數反應發生在接種后≤1 d，隨著發生間隔越長，發生比例逐漸降低，與一般反應的特征一致，多數為一過性反應。80.0%以上的異常反應發生在接種后1 d內，過敏性休克、喉頭水腫、熱性驚厥和斑丘疹發生在接種當天，僅1例血小板減少性紫癜發生在接種后15 d以上。提示HepA AEFI主要為接種后短時間內發生的不良反應，應關注接種后≤1 d的不良反應救治工作。

分析HepA AEFI發生的反應分類，以一般反應為主，其次是異常反應。分析HepA AEFI發生的原因與臨床損害可見，與HepA-L和HepA-I預防接種有關的一般反應均以發熱最為多見。異常反應均以過敏性皮疹為主。嚴重異常反應中， HepA-L共報告15例，發生率為4.4/100萬劑：過敏性休克6例、過敏性紫癜5例、熱性驚厥2例、喉頭水腫1例和血小板減少性紫癜1例；HepA-I共報告4例，發生率為1.0/100萬劑：過敏性紫癜2例、熱性驚厥2例。比較HepA-L和HepA-I的不良反應報告情況，發現HepA-L一般反應報告發生率低于HepA-I，而HepA-L的異常反應報告發生率高于HepA-I，尤其表現在嚴重異常反應報告發生率上。武文娣等[10-12]報道的全國數據也顯示了HepA-L的嚴重AEFI報告發生率高于HepA-I。世界衛生組織(WHO)西太平洋區2013年發布的《預防接種安全性監測指南》第2版[14]中沒有給出HepA AEFI估算發生率，因此無法進行比較，不過其對HepB的過敏性休克估算發生率約為1.1/100萬劑，本研究中HepA-L的過敏性休克報告發生率(1.7/100萬劑)略高于該水平，HepA-I接種后未引起過敏性休克。

江蘇省2008—2013年監測發現的HepA AEFI病例絕大多數為一過性反應，數天內可自愈。部分反應經過治療后均治愈或好轉，19例嚴重異常反應中18例治愈或好轉。

本研究尚存在不足之處，即現有AEFI信息管理系統是被動監測系統，具有一定局限性，且不同地區的監測敏感性存在差異，不能較好地客觀反映真實數據。

綜上所述，HepA-L和HepA-I均具有較好的預防接種安全性，AEFI以一般反應為主，臨床損害以發熱、紅腫、硬結和過敏性皮疹為主，絕大多數病例治愈或好轉。異常反應主要為接種后短時間內發生的過敏反應，HepA-L仍需關注過敏性休克、喉頭水腫等急性過敏反應信號的出現。今后應繼續加強AEFI監測工作，提高AEFI監測的敏感性和數據利用率，達到早期發現不良事件的目的，并做出正確、迅速應對，以降低對個人健康和免疫規劃的負面影響，增強公眾對免疫規劃信心，保障人群預防接種。

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(本文編輯：趙躍翠)

Analysis on the Surveillance of Adverse Events Following Immunization of Hepatitis A Vaccine in Jiangsu Province From 2008 to 2013

GAOJun，ZHANGJin-lin，MAFu-bao.

JiangsuProvincialCenterforDiseaseControlandPrevention,Nanjing210009，China

Objective To analyze the epidemiological features of adverse events following immunization(AEFI) of hepatitis A vaccine(HepA) in Jiangsu Province and to evaluate the safety of the inoculation of HepA.Methods The HepA AEFI data and HepA inoculation data of Jiangsu Province from 2008 to 2013 were collected through the AEFI information system and the Information System of the Expanded Programme on Immunization of Jiangsu Province.Descriptive epidemiology method was used to analyze relevant indicators.Results A total of 2 585 HepA AEFI cases were reported during the period，including 1 068 HepA-L AEFI cases and 1 517 HepA-I AEFI cases,and the annual average incidence was 310.0/106 and 358.8/106 respectively.For adverse events of HepA-L,the reporting rate of common adverse events was 267.0/106(920),the reporting rate of rare adverse events was 39.5/106(136).For adverse events of HepA-I,the reporting rate of common adverse events was 334.2/106(1 413),the reporting rate of rare adverse events was 24.1/106(102).People aged 1 year old accounted for 83.1% among HepA-L AEFI cases;people aged 1 years old and 2 to 3 years old accounted for 57.7% and 38.7% respectively among HepA-I AEFI cases.The male-to-female ratio was 1.4∶1 among both HepA-L and HepA-I AEFI cases.And both HepA-L and HepA-I AEFI cases were reported in each season,but the proportion was slightly higher in spring and summer,accounted for 59.6% and 61.6% respectively.The main symptoms of common adverse events were fever,red and swelling and indurations;the main diagnoses of rare vaccine reactions were anaphylactic rashes.Most adverse events happened within 1d after vaccination.Conclusion HepA-L and HepA-I have good immunization safety.Fever,red and swelling,indurations and anaphylactic rash are the predominant diagnosrs following immunization and most adverse events happen within 1d after vaccination.However,the surveillance should still focus on the anaphylactoid reactions after HepA-L immunization in future.

Hepatitis A vaccines；Mass vaccination；Adverse events following immunization

210009江蘇省南京市，江蘇省疾病預防控制中心

R 186

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.23.025

2015-01-20；

2015-06-20)

高君，張晉琳，馬福寶.2008—2013年江蘇省甲型肝炎疫苗疑似預防接種異常反應監測分析[J].中國全科醫學，2015，18(23)：2851-2856.[www.chinagp.net]

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