埃克替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效及預后觀察

賀小停，劉超英，陸培華，杭志強

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·專題研究·

埃克替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效及預后觀察

賀小停，劉超英，陸培華，杭志強

目的 探討埃克替尼治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的療效及預后。方法 選取2011—2013年無錫市人民醫院收治并經病理證實的晚期NSCLC患者46例，口服埃克替尼125 mg/次，3次/d，直至腫瘤進展或出現不能耐受的毒副作用，評估無進展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)及毒副作用。結果 46例患者中位PFS為6個月。Cox回歸分析結果顯示，吸煙、病理類型、埃克替尼治療、表皮生長因子受體(EGFR)與中位PFS有回歸關系(P<0.05)；性別、東部腫瘤協作組(ECOG)評分與中位PFS無回歸關系(P>0.05)。EGFR陽性NSCLC患者中,埃克替尼一線治療者較二線治療者PFS延長(χ2=10.99，P<0.001)。46例患者未觀察到完全緩解(CR)患者，部分緩解(PR)19例，穩定(SD)17例，疾病進展(PD)10例，DCR為78.3%(36/46)。不同性別、吸煙、ECOG評分、病理類型、埃克替尼治療、EGFR的NSCLC患者DCR比較，差異無統計學意義(P>0.05)。主要的毒副作用是Ⅰ～Ⅱ級皮疹、腹瀉、轉氨酶升高，總治療相關毒副作用發生率為26.1%(12/46)。結論 埃克替尼是不吸煙、EGFR陽性的晚期腺癌NSCLC患者安全有效的治療選擇。且對于EGFR陽性的NSCLC患者，埃克替尼應作為一線治療藥物。

癌,非小細胞肺；埃克替尼；治療結果

賀小停，劉超英，陸培華，等.埃克替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效及預后觀察[J].中國全科醫學，2015，18(9)：998-1001.[www.chinagp.net]

He XT,Liu CY,Lu PH，et al.Efficacy of icotinib in treatment of advanced non-small cell lung cancer and prognosis evaluation[J].Chinese General Practice，2015，18(9)：998-1001.

肺癌是腫瘤死亡的第一位原因，其中，80%為非小細胞肺癌(NSCLC)，長久以來，晚期NSCLC的主要治療方式為化療，中位生存期只有8～11個月[1-3]。表皮生長因子受體(EGFR)-酪氨酸激酶抑制劑(TKI)極大提高了EGFR突變的晚期NSCLC患者的臨床療效。Sebastian等[4]綜合分析了針對有EGFR突變的NSCLC的一線治療的Ⅲ期臨床試驗，認為吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼等EGFR-TKI是標準治療，且應該作為一線治療。埃克替尼作為我國首個自主研發的小分子EGFR-TKI，Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗顯示，埃克替尼有較好的臨床療效及安全性[5-6]。Ⅲ期臨床試驗提示，埃克替尼二、三線治療NSCLC的療效與吉非替尼相當，亞組分析提示，埃克替尼治療非腺癌NSCLC患者的無進展生存期(PFS)甚至優于吉非替尼，而安全性方面，埃克替尼治療相關毒副作用和腹瀉的發生率更低[7]。本研究回顧性評估埃克替尼治療晚期NSCLC的療效及預后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011—2013年無錫市人民醫院收治并經病理證實的晚期NSCLC患者46例為研究對象，其中男22例，女24例；年齡24～82歲，中位年齡65歲；腺癌30例，非腺癌16例；EGFR陽性33例，陰性13例。入組標準：均為經病理證實的晚期NSCLC，進行EGFR檢測，至少有一個可進行實體瘤療效評價標準(RECIST)[8]評估的病灶，按東部腫瘤協作組(ECOG)[9]評價功能狀態為0～2分，預計生存期大于3個月，至少口服鹽酸埃克替尼片(凱美納)4周。患者均知情同意。

1.2 治療方法及臨床評估 口服埃克替尼125 mg/次，3次/d，直至腫瘤進展或出現不能耐受的毒副作用。給藥4周后進行首次評估，以后每6周評估1次，按RECIST[8]評價近期療效，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和疾病進展(PD)。主要指標為PFS及疾病控制率〔DCR=(CR+PR+SD)/總例數〕。毒副作用分級按照加拿大國立癌癥研究所擴大通用毒性標準(NCIC CTG)[10]。

1.3 統計學方法 采用Stata 12.0軟件進行統計分析，應用Cox回歸分析評估臨床病理因素對PFS的影響；χ2檢驗評估臨床病理因素對DCR的影響；亞組間生存分析應用Kaplan-Meier分析和Log-rank檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NSCLC患者中位PFS影響因素Cox回歸分析 46例患者中位PFS為6個月。以中位PFS為因變量，性別、吸煙、ECOG評分、病理類型、埃克替尼治療、EGFR為自變量(見表1)，進行Cox回歸分析，結果顯示，吸煙、病理類型、埃克替尼治療、EGFR與中位PFS有回歸關系(P<0.05)；性別、ECOG評分與中位PFS無回歸關系(P>0.05，見表2)。EGFR陽性NSCLC患者埃克替尼一線治療較二線治療PFS延長，差異有統計學意義(χ2=10.99，P<0.001，見圖1)。

2.2 DCR 46例患者中CR 0例，PR 19例，SD 17例，PD 10例，DCR為78.3%(36/46)。不同性別、吸煙情況、ECOG評分、病理類型、埃克替尼治療、EGFR的NSCLC患者DCR比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表3)。

表1 NSCLC患者中位PFS影響因素賦值

Table 1 Assignment of influencing factors for median PFS of patients with NSCLC

變量賦值性別男=1,女=2吸煙是=1,否=2ECOG評分(分)0～1=1,≥2=2病理類型腺癌=1,非腺癌=2埃克替尼治療一線治療=1,二線治療=2EGFR陽性=1,陰性=2

注：ECOG=東部腫瘤協作組，EGFR=表皮生長因子受體

表2 NSCLC患者中位PFS影響因素Cox回歸分析

Table 2 Multivariate Cox regression analysis on influencing factors for median PFS of patients with NSCLC

變量例數中位PFS(月)βSEWaldχ2值P值95%CI性別-0.1410.842-1.560.128(-3.011, 0.393) 男223.5 女246.0吸煙0.3080.9702.960.005(0.906, 4.832) 是213.5 否258.0ECOG評分(分)-0.0190.779-0.230.823(-1.751, 1.400) 0～1257.0 ≥2215.0病理類型-0.3431.039-3.220.003(-5.444,-1.242) 腺癌308.0 非腺癌163.0埃克替尼治療-0.2660.918-2.710.010(-4.344,-0.629) 一線治療208.0 二線治療264.0EGFR-0.2221.096-2.090.044(-4.505,-0.070) 陽性337.0 陰性133.0

注：PFS=無進展生存期

表3 不同臨床病理特征NSCLC患者DCR比較

Table 3 Comparison of DCR among NSCLC patients with different clinical pathological characteristics

臨床病理特征例數DCR(%)χ2值P值性別0.1980.656 男2286.4 女2470.8吸煙0.0120.913 是2176.2 否2580.0ECOG評分(分)0.0200.887 0～12576.0 ≥22181.0病理類型0.1630.686 腺癌3083.3 非腺癌1668.8埃克替尼0.7000.403 一線治療2095.0 二線治療2665.4EGFR0.8510.356 陽性3387.9 陰性1353.8

注：DCR=疾病控制率

注：PFS=無進展生存期

圖1 EGFR陽性NSCLC患者埃克替尼一線治療與二線治療PFS比較

Figure 1 Comparison of PFS between EGFR positive NSCLC patients using icotinib as first-line therapy and using icotinib as second-line therapy

2.3 毒副作用 46例患者主要的毒副作用是Ⅰ～Ⅱ級皮疹、腹瀉和輕度轉氨酶升高，皮疹和腹瀉多在用藥1周～1個月內出現，其中單純皮疹3例(6.5%)，單純腹瀉4例(8.7%)，腹瀉合并皮疹2例(4.3%)，腹瀉總發生率為13.0%(6/46)，皮疹總發生率為10.9%(5/46)，輕度轉氨酶升高3例(6.5%)，總治療相關毒副作用發生率為26.1%(12/46)。未出現Ⅲ級以上的毒副作用，未觀察到血液系統毒性及間質性肺炎表現。

3 討論

超過50%的亞洲人群存在EGFR突變[11]，包括外顯子19和外顯子21(L858R)，兩者的突變導致酪氨酸酶的活化，進而對小分子的TKI治療敏感，如厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼[12]。回顧性研究證實，有EGFR突變的肺腺癌患者，EGFR-TKI單藥治療的客觀緩解率為80%，中位PFS為13個月[13]。

埃克替尼作為我國首個自主研發的小分子EGFR-TKI，在臨床應用中顯示了較好的療效。本研究結果顯示，不吸煙、腺癌、EGFR陽性的患者接受埃克替尼治療可獲得更長的PFS，這與既往EGFR-TKI的研究一致[14]。本研究共隨訪36個月，4例未達到PFS的研究終點，中位PFS為6個月。Shao等[15]研究提示，埃克替尼二、三線治療NSCLC的中位PFS為5.03個月，一項大宗的頭對頭Ⅲ期臨床試驗顯示，埃克替尼二、三線治療晚期NSCLC的中位PFS為4.6個月[7]，與吉非替尼相當，結果要略低于本研究，除了考慮本研究中EGFR陽性患者的比例較高，還可能因為本研究中包括埃克替尼一線治療所致。

本研究中有5例EGFR陰性患者因高齡或體能狀態較差，不愿進行全身化療而一線應用埃克替尼，二線治療中有6例EGFR陰性患者應用埃克替尼，部分為回顧性檢測，這與當時的共識有關，即二線治療中不需要檢測EGFR狀態有關。本研究提示，EGFR陽性NSCLC患者埃克替尼一線治療PFS長于二線治療，可能與化療會影響EGFR的突變狀態。研究顯示，是否經歷過全身治療(化療或TKI治療)會影響EGFR的突變狀態，在NSCLC的發展過程中，進行過全身治療的患者中EGFR狀態改變發生率為13.6%，未經過全身治療的為9.3%，而進行過TKI治療的則高達26.3%[16]。以上提示，對于EGFR陽性的NSCLC患者，埃克替尼應作為一線治療，同時也在一定程度上解釋了TKI耐藥的原因。除了治療的影響外，原發病灶的不同部位[17]、原發灶與轉移灶之間[18]、腫瘤發展的不同時期[16]、檢測方法[19]均會影響EGFR的結果。因此，為了提高TKI治療NSCLC的療效，需要進一步研究來確定更好的檢測部位、更靈敏的檢測方法，并且要在病情變化后重新檢測EGFR的狀態。但本研究的樣本量相對較小，且未進行總生存期(OS)分析，無法判斷對于EGFR陽性的NSCLC患者是先靶向治療序貫化療較好還是化療序貫靶向治療較好，因此尚需進一步研究證實。

Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗顯示，埃克替尼最常見的毒副作用為皮疹和腹瀉[5-6]。Ⅲ期臨床研究顯示，埃克替尼治療相關毒副作用的發生率為61%，低于吉非替尼[7]。埃克替尼較高的安全性考慮與其對EGFR的高度選擇性有關[20]，埃克替尼可以通過CYP2E1、CYP2C19等多種酶代謝降低藥物蓄積產生的毒副作用[21]。Ⅲ期臨床研究顯示，埃克替尼治療NSCLC的DCR為69.7%[16]。本研究中，DCR為78.3%，未觀察到CR患者，PR 19例、SD 17例，與既往研究相當[5-7,15]。

綜上所述，埃克替尼是EGFR陽性的晚期NSCLC有效、安全的治療方法，對于不吸煙、腺癌患者效果更好；且與吉非替尼、厄洛替尼相比，埃克替尼的化學結構、作用機制和臨床療效與其相仿，但因其價格低、毒副作用少[22]，故更適合中國的國情。

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(本文編輯：陳素芳)

Efficacy of Icotinib in Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer and Prognosis Evaluation

HEXiao-ting,LIUChao-ying,LUPei-hua，etal.

DepartmentofOncology,WuxiPeople′sHospital,Wuxi214043,China

Objective To investigate the efficacy of icotinib in treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and prognosis.Methods 46 patients with pathologically proven advanced NSCLC who were admitted to Wuxi People′s Hospital from 2011 to 2013,were selected as study subjects,all cases take icotinib orally (125 mg per time,3 times a day),when tumor development or intolerant toxic and side effects were observed,the icotinib treatment was terminated.The progression-free survival (PFS),disease control rate (DCR) and toxic and side effects were evaluated.Results The median PFS of 46 cases was 6 months.According to Cox regression analysis results,smoking,pathological type,icotinib treatment and EGFR were significantly associated with median PFS (P<0.05),while gender and ECOG score were not significantly associated with median PFS (P>0.05).Among EGFR positive NSCLC patients,PFS of patients using icotinib as first-line therapy was significantly longer than that of patients using icotinib as second-line therapy (χ2=10.99，P<0.001).Among 46 cases,CR was not found,19 cases reached PR,17 cases reached SD,10 cases reached PD,the disease control rate (DCR) was 78.3%(36/46).The DCR of NSCLC patients did not vary significantly by gender,smoking,ECOG score,pathological type,icotinib treatment type and EGFR property (P>0.05).No complete response occurred.The main toxic and side effects were grade 1 or 2 rash,diarrhea and elevation of transaminase,the incidence of therapy-related toxic and side effects was 26.1% (12/46).Conclusion Icotinib is effective and safe for nonsmoking patients with EGFR mutation-positive advanced NSCLC.And for patients with EGFR mutation,icotinib should be used as the first-line treatment.

Carcinoma,non-small cell lung；Icotinib；Treatment outcome

214043江蘇省無錫市人民醫院腫瘤科

杭志強，214043江蘇省無錫市人民醫院腫瘤科；E-mail:87876806@qq.com

R 734.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.09.005

2014-06-18；

2015-01-21)