1例疑似肺結核病例的藥學監護

1例疑似肺結核病例的藥學監護

舒鶴，王哲， 趙穩華，張莉*

(濟南軍區總醫院 藥劑科，濟南250031)

摘要：目的 通過參與1例35歲疑似肺結核女性患者的藥物治療實踐過程，探討涂陰肺結核患者的治療方案及治療過程中的藥學監護重點。方法在本例疑似肺結核患者的診治過程中，臨床藥師對抗結核治療指征進行評估，對四聯抗結核治療方案進行評價，對卡介苗多糖核酸注射液及異煙肼霧化吸入的給藥方式查證后進行干預，當患者出現血尿酸水平升高時，參考有關指南給予評估并給出處理意見，并重點對患者用藥依從性進行宣傳教育。結果臨床藥師通過認真分析患者病情，查閱相關指南，在藥物治療方面提出了合理化建議，并通過用藥教育增加患者抗結核治療的依從性，使本例疑似肺結核患者的治療安全、合理。結論 臨床藥師發揮自身專業特長通過協助臨床醫師及時、有效地制定治療方案，為患者得到安全、有效的個體化治療提供專業的藥學服務。

關鍵詞：吡嗪酰胺；肺結核；血尿酸；霧化吸入；藥學服務

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2015.06.026

中圖分類號：R974文獻標志碼：A

作者簡介：舒鶴，女，主管藥師

收稿日期：(2015-02-14)

Pharmaceutical care on a suspected pulmonary tuberculosis patient

SHU He, WANG Zhe, ZHAO Wenhua, ZHANG Li*(Department of Pharmacy, Hospital of Ji′nan Military Command, Jinan 250031, China)

Abstract:ObjectiveTo explore the role of pharmaceutical care on smear-negative tuberculosis patients through the practice participating in the treatment of a 35-year-old female patient with suspected pulmonary tuberculosis. MethodsThe pharmacists evaluated whether this patient should accept antituberculous therapy, evaluated the anti-TB treatment, suggested stopping improper usage of inhaling BCG polysaccharide and nucleic acid injection and isoniazid injection, and educated the patient for better compliance. During the therapy, the serum uric acid level was found abnormally elevated. According to relevant guidelines, pharmacists suggested giving some life intervention without drug treatment. ResultsThrough analyzing patient′s condition, pharmacists put forward rational suggestions on medical therapy.Patient′s compliance to anti-TB treatment was increased and satisfactory therapeutic efficacy was acquired finally. ConclusionClinical pharmacists assisted clinician to adjust the therapeutic regimen and provided professional pharmacy services for patients.

Key words: pyrazinamide； pulmonary tuberculosis；serum uric acid； aerosol inhalation； pharmacy service

*通信作者：張莉，女，副主任藥師

肺結核是臨床常見傳染病，其中涂陰肺結核患者約占25%～30%。涂陰結核的診斷僅能通過胸部影像學、結核菌素皮膚試驗PPD試驗及支氣管鏡等輔助檢查，但這些檢查的特異性都不高，確診困難，可能存在一定比例的漏診、過診發生。結核強化治療多聯用包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺中的3～4種，因療程長，抗結核藥物引起的不良反應發生率較高。本文介紹在1例疑似肺結核患者使用抗結核藥物后出現高尿酸血癥(hyperuricemia, HUA)的案例中，藥師通過對其初治抗結核治療方案進行評估、對不合理的用藥方式進行干預、并對抗結核治療中出現的尿酸異常增高提供處理意見等，實現對該患者的藥學監護的過程。

1病例簡介及治療經過

某女性患者，35歲，職業為護士，因“咳嗽、咳痰10余天”入院。患者無結核病史，于10余天前受涼后出現咳嗽、咳痰、發熱，未進行胸片檢查，門診給予頭孢呋辛治療10 d后體溫降至37.5～38.0 ℃，仍有咳嗽，伴輕度乏力感及不明顯的夜間盜汗。胸部CT檢查示“左肺上葉小結節影，輪廓清楚，密度不均勻，肺結核不能排除”。門診痰涂片(3次)、痰培養均未見抗酸桿菌，PPD檢查示強陽性，以“肺結核”收入院。住院期間多次送痰液涂片及培養均未查見抗酸桿菌，纖維支氣管鏡檢查鏡下見支氣管黏膜充血水腫，黏膜表面有少量灰白色組織覆蓋，刷檢及支氣管灌洗液未查到抗酸桿菌，組織學檢查結果示慢性炎癥改變。上述檢查均不能排除肺結核，于入院第4天開始給予四聯抗結核 “異煙肼0.3 g qd，利福平0.45 g qn(晚睡前服)，吡嗪酰胺0.5 g tid，乙胺丁醇750 mg qd”以及“卡介苗多糖注射液+異煙肼霧化吸入治療” 治療。7 d后，化驗檢查發現血尿酸(SUA)增高(439.9 μmol·L-1)，詢問患者無關節痛出現，未予處理，繼續實行抗結核治療。抗結核治療11 d后再次復查SUA水平，進一步增高至541.4 μmol·L-1，患者仍未訴關節疼痛，權衡利弊后不予處理。入院后患者體溫恢復正常，咳痰明顯減少，咳嗽較前明顯減輕，抗結核治療14 d后復查CT，發現病灶已基本吸收，故排除肺結核的診斷，停用抗結核藥物。停藥11 d后復查SUA已恢復至正常水平(387.6 μmol·L-1)。

2用藥分析及不良反應監護

2.1初始抗結核治療的藥學監護

2.1.1初始抗結核治療方案的評估患者為35歲女性，職業為護士，入院時有低熱、咳嗽、咳痰、乏力等相關臨床表現，肺部影像學改變，PPD陽性，但痰培養陰性、3次痰涂片陰性，根據《肺結核診斷標準》(WS288-2008)[1]及《肺結核門診診療規范》[2]，考慮“臨床診斷”。入院后經過多次痰涂片、痰培養、纖維支氣管鏡刷檢及組織學檢查仍未找到抗酸桿菌，結合患者影像學改變、PPD陽性，常規抗菌藥物治療10余日療效不佳，仍不能排除結核的診斷。根據我國2005年《初治涂陰活動性肺結核病人免費治療管理指南(試行)》[3]，痰培養陰性及痰涂片3次陰性，考慮為“涂陰肺結核”。關于“涂陰肺結核”的治療方案經歷了多年的變遷，我國在2005年衛生部疾控司推薦的初始涂陰活動性肺結核病人化療方案為2H3R3Z3/4H3R3，強化期不含乙胺丁醇，具體為異煙肼、利福平及吡嗪酰胺隔日1次，共2個月，用藥30次；繼續期異煙肼、利福平隔日1次，共4個月，用藥60次，全療程共計90次。而2010年WHO結核指南第四版中對非HIV陰性的無空洞形成、涂陰或肺外結核強化期治療中推薦含乙胺丁醇的四聯方案，具體為2HRZE/4HR，頻次也是每周3次[4]。該患者給予“異煙肼0.3 g po qd、利福平0.45 g qn、吡嗪酰胺0.5 g tid、乙胺丁醇750 mg qd”的四聯抗結核治療，藥師認為符合國際最新指南推薦。治療15 d后患者咳嗽、咳痰癥狀及體溫均恢復正常，復查CT后發現肺部小結節影已完全吸收。一般認為，經正規抗結核治療后結核病灶的影像學恢復明顯遲于臨床癥狀的恢復[5]，故考慮前期肺結核的診斷不成立，遂停用抗結核藥物。

回顧該患者的診治過程，將患者的呼吸道癥狀、PPD陽性及肺部小結節影的影像學表現與國內外多種指南中細致的推薦[3，4，6]進行對比，傾向于支持活動性結核，2周的抗結核診斷性治療結果仍將肺結核排除，也說明了培養陰性肺結核的診斷仍是難點，臨床上時有漏診或過診發生。

2.1.2初始抗結核治療藥學監護藥師將4種抗結核藥物具體的服用方法及注意事項對患者進行交代。患者認知程度高，藥師還說明異煙肼與利福平分別早及晚服用的原因為“與異煙肼同服可使利福平半衰期縮短并使中毒性肝炎的發生率明顯升高”，患者認同。開始治療2 d后患者即出現較明顯的腹部不適，針對該患者接受程度高的特點，藥師從結核菌對單藥的耐藥頻率方面解釋四聯使用的必要性，告知若不規律服藥或不完成規定療程則有可能發展為耐藥性結核，而耐藥性結核的治療藥物費用昂貴、治愈也極其困難，危害更為嚴重；并強調如若中斷服用超過2周，治療療程就要重新算起[3-4]；而目前對其胃腸道反應沒有更好的解決方法，唯有堅持。因此，雖然患者胃腸道反應較嚴重，但整個治療過程中患者依從性高，無漏服情況。

2.2霧化吸入治療的合理性評估與干預該患者除給予上述四聯抗結核口服給藥方案之外，還給予卡介苗多糖注射液+異煙肼霧化吸入治療。臨床藥師對該用法持懷疑態度，遂進行了文獻調研以評估其合理性。目前對“異煙肼霧化吸入治療肺結核”并無指南級別證據，僅有2012年的我國《氣管支氣管結核診斷和治療指南(試行)，2012》[7]和《關于氣管支氣管結核診斷和治療指南(試行)的幾點補充說明》[8]提出，對較嚴重氣管支氣管結核在全身抗結核藥物化學治療的基礎上可經支氣管鏡氣道內局部給藥，且局部使用藥物應與全身抗結核所用藥物一致。但經支氣管鏡氣道內局部給藥并不等于霧化吸入，對霧化吸入的給藥途徑，僅有個別研究表明異煙肼霧化吸入輔助治療肺結核療效顯著、不良反應小[9]。該患者結核病灶在肺部而非支氣管，且病情并不嚴重，藥師認為在全身四藥聯合抗結核治療的基礎上另外加用霧化吸入異煙肼無充分證據可依據，建議停用，醫生在使用2 d后停用。

首先，卡介苗多糖核酸是卡介苗的提取物，主要用于免疫調節，用于預防和治療慢性支氣管炎、感冒及哮喘，說明書中并無用于治療結核病的適應證，國內外也無用于治療肺結核的相關報道。本病例使用該藥的目的也是通過調節機體自身免疫力輔助治療結核，并非局部發揮抗結核菌作用。其次，卡介苗多糖核酸為大分子的生物制劑，經超聲霧化是否會對其理化性質的穩定有影響，經霧化吸入途徑給藥是否會過敏致喉頭水腫等危險性增加等一系列問題均無研究資料。再次，卡介苗多糖核酸是與異煙肼混合霧化吸入給藥的，二者配伍后理化性質的改變也未知，為避免不良反應，生物制劑不應與其他藥品混合配伍使用。因此，藥師強烈建議根據說明書要求肌內注射使用該藥，醫生采納該意見。

2.3血尿酸(SUA)增高的原因分析及處理

2.3.1SUA升高原因分析患者入院時SUA為274 μmol·L-1，在服用四聯抗結核藥物7 d時發現SUA升高為439.9 μmol·L-1，患者近期飲食結構無改變，肝腎功能正常，不考慮原發性血尿酸增高癥。臨床藥師分析其可能的原因，與治療藥物的使用有關。同期使用藥物包括左氧氟沙星片、異煙肼片、利福平片、吡嗪酰胺片、乙胺丁醇片、十味龍膽花顆粒、胸腺五肽注射液、左旋甲狀腺素片、卡介苗多糖核酸注射液、異煙肼注射液、鹽酸氨溴索注射液，其中吡嗪酰胺及乙胺丁醇均有報道可引起高尿酸血癥。有研究表明，吡嗪酰胺引起SUA增高發生率在90%左右[10]。吡嗪酰胺導致尿酸增高的機制主要在于其通過腎臟排泄，代謝產物5-吡嗪可促進腎小管對尿酸的重吸收，使尿酸的清除排泄減少，從而導致高尿酸血癥。本病例吡嗪酰胺使用劑量為0.5 g po tid，于治療第8天發現SUA水平升高，有明確的時間邏輯關系；繼續治療至第14天后進一步升高。停用藥物11 d后，患者SUA水平恢復至正常水平。綜上判斷，吡嗪酰胺引起SUA水平增高之間的因果關系評價至少為“很可能”相關。

乙胺丁醇也可引起HUA，但與吡嗪酰胺相比，引起高尿酸血癥的發病率較低[11]，文獻報道也少。本病例中，與吡嗪酰胺相同，乙胺丁醇與尿酸升高也具有明確的時間邏輯關系，隨繼續用藥尿酸水平持續升高，而停用11 d后，患者SUA水平恢復至正常水平。因此，并不能排除乙胺丁醇會導致該病例SUA升高，或因吡嗪酰胺與乙胺丁醇抑制尿酸排泄的因素疊加致使該病例發生HUA。

2.3.2吡嗪酰胺、乙胺丁醇致HUA的處理對于吡嗪酰胺、乙胺丁醇治療中出現HUA的處理，目前國內外無明確結論，由于吡嗪酰胺是抗結核初始強化方案中的主要治療藥物，其引起的高尿酸血癥具有自限性，多數學者認為不應該停用吡嗪酰胺，必要時可給予降尿酸藥物處理[12]。根據《高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識，2013》[13]，對HUA應予以分層評估，對于無心血管病危險因素的女性患者治療切入點為SUA>540 μmol·L-1，當SUA<540 μmol·L-1時可給予3～6個月的生活指導，若SUA持續升高>540 μmol·L-1時需在生活指導的基礎上進行降尿酸治療。

本病例在吡嗪酰胺、乙胺丁醇治療第8天時發現SUA水平升高至439.9 μmol·L-1，同期觀察肝腎功能無異常，也未出現關節、肌肉疼痛，評估該患者無心血管病的高危因素，因治療需要不考慮停用吡嗪酰胺，依據上述《高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識，2013》，暫時給予生活指導。隨著吡嗪酰胺用藥時間的延長，至治療第14天時SUA繼續升高至541.4 μmol·L-1，無肝腎功能損害、無痛風表現，再次評估該患者無心血管病的高危因素。目前SUA水平處于藥物干預的臨界值，根據中華醫學會結核病學分會《肺結核診斷和治療指南，2013》推薦，涂陰肺結核患者需使用吡嗪酰胺、乙胺丁醇等抗結核藥物強化治療2個月。鑒于目前使用四聯抗結核藥物肝功能已有很大負擔，而常用降尿酸藥物也可引起肝功能的損害，加之考慮到吡嗪酰胺在2個月的強化期后即可停用以及吡嗪酰胺致SUA增高具有自限性的特點(即隨著用藥時間的延長，機體通過自身調節機制增加尿酸排泄，SUA濃度升高幅度下降)，藥師建議仍以生活指導為主。

2.3.3HUA的用藥教育及患者轉歸出現HUA時，患者心理負擔較重，藥師一方面對其進行飲食結構調整方面的教育，另一方面從吡嗪酰胺引起的HUA自限性、抗結核藥物需要長期足量規律服藥的角度說服患者堅持治療，患者依從性好。在使用上述四聯抗結核治療15 d后，復查CT示病灶已基本吸收，排除肺結核診斷，停用抗結核藥物。停藥后11 d復查SUA已恢復至正常水平，肝、腎功能未發現損害，無關節、肌肉疼痛。

3小結

本案例為1例結核疑似患者，接受抗結核治療15 d，因胸部CT示病灶基本吸收排除肺結核診斷，停用抗結核藥物。在本次治療中，臨床藥師查閱多個國內外指南對該患者抗結核治療方案進行充分論證，在仍不能排除活動性結核的情況下，醫生決定對其進行四聯抗結核治療。藥師結合患者認知程度高的特點，在進行用藥教育時，不僅告之如何使用，還仔細解釋原因。在患者出現胃腸道不良反應時，出現尿酸增高后，患者心理負擔較重，藥師引用指南等證據說服其堅持服藥，并結合指南證據給出處理意見及生活指導，提高了患者的依從性。另外，藥師還對不合理的給藥方式進行文獻調研論證，對不合理的用藥途徑進行干預，避免了不良反應的發生。

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