糖尿病腎病臨床規(guī)范化治療
——指南解析

于睿超 湯曦 付平

(四川大學(xué)華西醫(yī)院腎臟內(nèi)科， 四川 成都 610041)

糖尿病腎病臨床規(guī)范化治療
——指南解析

于睿超 湯曦 付平

(四川大學(xué)華西醫(yī)院腎臟內(nèi)科， 四川 成都 610041)

糖尿病腎病全球患病率呈上升趨勢(shì)，與肥胖、基因、低度炎癥反應(yīng)等多種因素相關(guān)，目前已成為威脅人類壽命的嚴(yán)重疾病。2007年NKF和2012年KDIGO的指南，對(duì)糖尿病腎病的診斷與分期，病情、進(jìn)展和預(yù)后評(píng)估，治療管理等方面進(jìn)行了解析，為我國糖尿病腎病規(guī)范化診斷和治療提供了一個(gè)范本。本文對(duì)其指南解析的同時(shí)強(qiáng)調(diào)臨床規(guī)范化治療的必要性，建議對(duì)糖尿病腎病患者制定規(guī)范化的治療方案，著重評(píng)述血糖控制、飲食控制及其他生活方式管理、血壓控制和RAAS干預(yù)、心血管疾病、藥物管理和檢查安全問題、開始腎臟替代治療的時(shí)機(jī)等方面建立統(tǒng)一有效的綜合治療。

糖尿病； 糖尿病腎病； 指南

執(zhí)行編委兼通訊作者簡介：付平，四川大學(xué)華西醫(yī)院腎臟內(nèi)科教授、博士生導(dǎo)師。華西醫(yī)院大內(nèi)科副主任，華西生物統(tǒng)計(jì)及成本效益研究中心常務(wù)副主任。國際腎臟病學(xué)者(ISN Scholar)；四川省學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人。中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)常委；中國醫(yī)院協(xié)會(huì)血液凈化中心管理分會(huì)常委；中國醫(yī)師協(xié)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)常委；中華老年醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)組副組長；四川省腎臟病專委會(huì)前任及候任主任委員；四川省醫(yī)師協(xié)會(huì)腎臟病分會(huì)會(huì)長；四川省中西醫(yī)結(jié)合協(xié)會(huì)腎臟病專委會(huì)副主任委員；四川省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎臟病專委會(huì)副主任委員。《中華醫(yī)學(xué)雜志英文版》、《西部醫(yī)學(xué)》等18種雜志編委，常務(wù)編委和副主編。國家自然科學(xué)基金等10余項(xiàng)課題負(fù)責(zé)人，發(fā)表論文300余篇，其中SCI收錄40余篇。主編，參編人民衛(wèi)生出版教材各1部；國家發(fā)明及實(shí)用新技術(shù)專利7項(xiàng)；中華醫(yī)學(xué)會(huì)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，四川省科技進(jìn)步一，三等獎(jiǎng)，成都市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)各1項(xiàng)。E-mail:FuPinghx@163.com

糖尿病腎病全球患病率程上升趨勢(shì)，與肥胖、基因、低度炎癥反應(yīng)等多種因素相關(guān)，目前已成為威脅人類壽命的嚴(yán)重疾病。2007年，美國腎臟病基金會(huì)(NKF)在《糖尿病及慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南》中建議用DKD取代DN的概念，DKD相對(duì)于DN來說更偏重臨床診斷。簡單說來，DN偏重病理診斷，是確診的糖尿病腎小球硬化，病理表現(xiàn)為典型的系膜區(qū)增生、基底膜增厚，甚至包括一些滲出性改變[7]。為了避免臨床診斷和病理診斷的簡單對(duì)等造成了混亂，DKD的提出更偏重臨床診斷為糖尿病腎臟病變，但不一定就是DN，兩者不能簡單地劃等號(hào)[8]。但是國際腎臟病學(xué)會(huì)(ISN)和國際腎臟基金會(huì)聯(lián)盟(IFKF)還沒有采用DKD來取代DN，我國仍沿用DN概念，DKD概念的出現(xiàn)提醒臨床醫(yī)生在臨床上見到糖尿病患者出現(xiàn)腎臟問題時(shí)不應(yīng)該簡單認(rèn)為就是糖尿病腎病(DN)[9]。本文針對(duì)指南進(jìn)行解析，共包括診斷與分期，病情、進(jìn)展和預(yù)后評(píng)估，治療管理三個(gè)部分，為我國糖尿病腎病規(guī)范化診斷和治療提供一個(gè)范本。

1 糖尿病腎病的診斷和分期

正確的診斷和分期是對(duì)下一步病情和預(yù)后評(píng)估及治療方案制定的基礎(chǔ)，此部分主要依據(jù)腎臟病預(yù)后治療倡議組織(KDOQI)(2002)[1]和改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)(2012)[2]對(duì)慢性腎臟病(CKD)的診斷標(biāo)準(zhǔn)和分期加以修訂。

我國目前尚無統(tǒng)一的糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照2012年KDIGO對(duì)于CKD的新定義，可建議糖尿病腎病采用以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病患者中，符合以下任何一條，考慮其腎損傷由高糖因素導(dǎo)致：①腎臟結(jié)構(gòu)或功能的異常超過3個(gè)月，且影響健康。對(duì)于“影響健康”這一點(diǎn)，由于缺乏分級(jí)，應(yīng)注意避免過度診斷。②糖尿病視網(wǎng)膜病變或者10年以上糖尿病病程患者，同時(shí)伴有以下任何一項(xiàng)出現(xiàn)大于3個(gè)月：①白蛋白尿: AER>30mg/24h或ACR>30mg/g。②尿沉渣異常。③腎小管病變導(dǎo)致電解質(zhì)或其他異常。④組織病理學(xué)異常。⑤影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)異常。 ⑥腎移植病史；⑦GFR<60 ml/min/1.73m2。

傳統(tǒng)糖尿病腎病分期在此不做贅述，參考KDIGO于2012年最新提出的CGA分期，其分期劃分因素包括腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate, GFR)和白蛋白尿。GFR (ml/min/1.73m2) 分期可為：G1期≥90；G2期60-89；G3a期45-59；G3b期30-44；G4期15-29；G5期<15。相較于2002年KDOQI采用的GFR分期系統(tǒng)，KDIGO將G3期細(xì)分a、b兩期，在臨床治療和預(yù)后給予了新的切入時(shí)間點(diǎn)。白蛋白尿分期：A1期AER(mg/24h) <30，ACR(mg/g) <30； A2期AER(mg/24h)在30-300，ACR(mg/24h)在30-300；A3期AER(mg/24h) >300，ACR(mg/g) >300。臨床分期可同時(shí)結(jié)合2010年腎臟病理學(xué)會(huì)糖尿病腎病病理分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為4級(jí)：I級(jí)，基底膜增厚；Ⅱa級(jí)，輕度系膜增生；Ⅱb級(jí)，重度系膜增生；Ⅲ級(jí)，一個(gè)及其以上K-W結(jié)節(jié)；Ⅳ級(jí)，腎小球硬化。

2 糖尿病腎病的病情進(jìn)展和預(yù)后評(píng)估

評(píng)估糖尿病腎病的病情基于GFR和白蛋白尿。推薦使用血清肌酐和GFR估計(jì)公式初始評(píng)估。GFR的影響因素較多，其中包括食物來源、機(jī)體產(chǎn)生、腎外排泄和尿液排泄，推薦在特殊條件下當(dāng)基于血清肌酐的eGFR不夠準(zhǔn)確時(shí)，采用額外的檢驗(yàn)(如cystatin C或清除率測(cè)定)作為確診實(shí)驗(yàn)。蛋白尿的初始檢測(cè)建議首先采用尿白蛋白/肌酐比值(ACR)或尿蛋白/肌酐比值(PCR)。ACR(mg/24h)<30時(shí)，作為臨床工作者需要明白下列可能影響白蛋白尿和其他確診實(shí)驗(yàn)結(jié)果解釋的情況：對(duì)于試紙條陽性的白蛋白尿和蛋白尿，只要可能，應(yīng)當(dāng)采用定量的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)確診，用與肌酐的比值表示；隨機(jī)尿ACR≥30mg/g (≥3 mg/mmol)時(shí)，采用隨機(jī)晨尿標(biāo)本進(jìn)行確診；如果需要更準(zhǔn)確估計(jì)白蛋白尿或總尿蛋白，則采用限時(shí)尿標(biāo)本測(cè)量白蛋白排泄率或總蛋白排泄率。

專家共識(shí)推薦 糖尿病腎病患者至少每年評(píng)估一次GFR和尿白蛋白；有進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，和/或測(cè)量結(jié)果將影響治療決策時(shí)，則要更積極評(píng)估GFR和白蛋白尿。需要認(rèn)識(shí)到GFR小的波動(dòng)很常見，不一定表示疾病進(jìn)展。基于以下一項(xiàng)或多項(xiàng)表現(xiàn)，可定義糖尿病腎病的進(jìn)展：GFR分級(jí)的下降，伴GFR較基線下降25%或以上；持續(xù)eGFR下降超過5 ml/min/1.73 m2/年。以上標(biāo)準(zhǔn)對(duì)糖尿病腎病進(jìn)展的評(píng)估可信度隨血清肌酐測(cè)定次數(shù)增加和隨訪時(shí)間的延長而增加[12]。(即延長隨訪時(shí)間、增加隨訪期間血清肌酐測(cè)定的頻次，可以提高確診/定糖尿病腎病進(jìn)展的可靠性)。評(píng)估糖尿病腎病患者預(yù)后需要考慮以下因素：① 是否合并非糖尿病腎病。②GFR。③蛋白尿。④其他危險(xiǎn)因素及合并癥情況(年齡，性別，種族，高血壓，血脂異常，吸煙，肥胖，心血管病史，腎毒性藥物使用等)。值得注意的是，eGFR下降可能是糖尿病腎病進(jìn)展或糖尿病腎病基礎(chǔ)上重疊AKI，而二者難以單由eGFR變化值鑒別。

3 糖尿病腎病的治療管理

3.1 血糖控制 控制HbA1c 低于7.0%以延緩糖尿病腎病的微血管病變惡化；但對(duì)有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的患者并不過分嚴(yán)格控制血糖，不能以HbA1c<7.0% 為治療靶目標(biāo)，對(duì)有合并癥或預(yù)期壽命有限且有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，HbA1c靶目標(biāo)可放寬到7.0%以上[3]。

3.2 飲食控制及其他生活方式管理 關(guān)于蛋白質(zhì)攝入，建議成人糖尿病腎病且GFR<30 ml/min/ 1.73m2(GFR G4-G5)的患者，降低蛋白質(zhì)攝入到0.8 g/kg/d，并予合適的患者教育[13]。關(guān)于鹽攝入，除非有反指征，否則推薦減少糖尿病腎病患者鈉鹽攝入，90mmol(<2g)/d (相當(dāng)于5g NaCl)。其他飲食方面，建議糖尿病腎病患者接受營養(yǎng)專家的飲食指導(dǎo)和教育課程的信息，根據(jù)嚴(yán)重程度和對(duì)鹽，磷，鉀和蛋白質(zhì)的攝入量干預(yù)的必要性制定[14]。生活方式上，鼓勵(lì)糖尿病腎病患者進(jìn)行與其心血管健康狀況和耐受性相適應(yīng)的體力活動(dòng)(目標(biāo)為至少30分鐘，每周5次)，達(dá)到健康體重(BMI：20-24，根據(jù)我國特定人口學(xué)數(shù)據(jù))[10]，并停止吸煙。有研究提示糖尿病腎病患者BMI與預(yù)后的關(guān)系可能與普通人群不同[11]，糖尿病腎病患者的BMI可能因?yàn)樗c潴留而出現(xiàn)偏差。

3.3 血壓控制和RAAS干預(yù) 成人糖尿病腎病高血壓患者，尿白蛋白排泄 <30mg/24h (或相當(dāng)水平) 時(shí)，靶目標(biāo)為SBP≤140mmHg且DBP≤ 90mmHg[4]。糖尿病腎病的成人高血壓患者，尿白蛋白排泄 ≥30mg/24hr (或相當(dāng)水平) 時(shí)，靶目標(biāo)為SBP≤130mmHg且DBP≤ 80mmHg。尿白蛋白排泄 30～300mg/24hr (或相當(dāng)水平) 時(shí)，建議采用ARB或ACEI治療；尿白蛋白排泄 >300mg/24hr (或相當(dāng)水平) 時(shí)，仍然推薦采用ARB或ACEI治療。目前并沒有足夠的證據(jù)推薦聯(lián)合使用ARB和ACEI預(yù)防糖尿病腎病患者的高血壓進(jìn)展。 現(xiàn)正進(jìn)行的全球多中心實(shí)驗(yàn)顯示，血壓控制靶目標(biāo)SBP≤120mmHg相較于SBP≤140mmHg，心血管事件明顯降低[5]。

3.4 心血管疾病(CVD) 指南認(rèn)為所有糖尿病腎病患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)均增高，對(duì)于糖尿病腎病患者缺血性心臟疾病和心衰的處置水平，應(yīng)當(dāng)與非糖尿病腎病患者一致[15]。對(duì)有動(dòng)脈粥樣硬化事件風(fēng)險(xiǎn)的成人，予以抗血小板藥物治療，除非有增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，則需要平衡可能的心血管獲益。另外，對(duì)于有心衰的糖尿病腎病患者，任何治療方面加強(qiáng)和/或臨床惡化都應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)eGFR和血清鉀濃度的監(jiān)測(cè)。對(duì)于GFR<60ml/min/1.73m2(GFR G3a-G5)的患者，在診斷心力衰竭和評(píng)估容量狀態(tài)時(shí)，應(yīng)根據(jù)GFR水平謹(jǐn)慎解釋血清BNP 的濃度。對(duì)于GFR<60ml/min/1.73m2(GFR G3a-G5)的患者，在診斷急性冠脈綜合征時(shí)，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎解釋血清肌鈣蛋白(Troponin)的濃度：是否確實(shí)發(fā)生急性心肌損傷，是否由于GFR降低導(dǎo)致排泄減少，特別應(yīng)注意糖尿病腎病患者慢性心肌損傷。

3.5 藥物管理和檢查安全問題 當(dāng)確定給藥劑量時(shí)，開處方者應(yīng)考慮GFR水平。在給藥劑量需要精確時(shí)(由于治療或毒性范圍窄)和/或估計(jì)值可能不可靠時(shí)(如由于肌肉量低)，推薦采用基于cystatin C或直接測(cè)量的GFR。對(duì)于GFR<60ml/min/1.73m2(GFR G3a-G5)，且有嚴(yán)重的增加AKI風(fēng)險(xiǎn)的并發(fā)疾病患者，推薦暫時(shí)停用潛在腎毒性藥物和經(jīng)腎臟排泄的藥物。這些藥物包括，但不僅限于： RAAS阻斷劑(ACEI/ARB，醛固酮抑制劑，直接腎素抑制劑)，利尿劑，NSAIDs，二甲雙胍，鋰和地高辛。并且建議糖尿病腎病患者不要使用草藥。對(duì)于二甲雙胍的使用考量為，GFR≥60ml/min/1.73m2(GFR G1-G3a)患者可繼續(xù)使用；GFR30-44ml/min/1.73m2(GFR G3b)者，應(yīng)當(dāng)審慎其使用；GFR<30ml/min/1.73m2 (GFR G4-G5) 者應(yīng)當(dāng)停藥。所有使用潛在腎毒性藥物的患者，都應(yīng)當(dāng)規(guī)律監(jiān)測(cè)其GFR，電解質(zhì)和藥物濃度。另者，糖尿病腎病患者不應(yīng)當(dāng)拒絕其他狀況如癌癥的治療，但應(yīng)根據(jù)GFR適當(dāng)調(diào)整細(xì)胞毒性藥物劑量。

影像學(xué)檢查方面，應(yīng)當(dāng)權(quán)衡由于造影劑使用引起腎功能急劇惡化的風(fēng)險(xiǎn)與檢查的診斷價(jià)值及治療影響。所有接受放射造影劑的患者(包括血管內(nèi)使用含碘放射性造影劑)，但凡GFR<60ml/min/1.73m2(GFR G3a-G5)，應(yīng)當(dāng)按照KDIGO AKI指南管理進(jìn)行，包括：避免高滲對(duì)比劑，使用最小的劑量，使用前后停止?jié)撛谀I毒性藥，使用前、中和后用生理鹽水充分水化，使用后48～96小時(shí)測(cè)量GFR[6]。

3.6 開始腎臟替代治療的時(shí)機(jī) 建議當(dāng)出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)以下情況時(shí)開始透析：腎功能衰竭所致的癥狀或體征(漿膜炎，酸堿或電解質(zhì)異常，瘙癢)；不能控制的容量負(fù)荷或血壓；營養(yǎng)狀況逐漸惡化，且飲食干預(yù)無效；認(rèn)知障礙。這通常但不總是發(fā)生在GFR介于5～10 ml/min/1.73m2之間。當(dāng)成人GFR<20 ml/min/1.73m2，并在之前的6～12個(gè)月以上存在進(jìn)展性和不可逆性糖尿病腎病的證據(jù)時(shí)，應(yīng)考慮先期活體腎移植。

4 小結(jié)

新指南對(duì)糖尿病腎病的診斷與分期，病情、進(jìn)展和預(yù)后評(píng)估，治療管理等方面提供了一個(gè)范本。本文強(qiáng)調(diào)臨床對(duì)糖尿病腎病患者制定規(guī)范化的治療方案，著重談及血糖控制、飲食控制及其他生活方式管理、血壓控制和RAAS干預(yù)、心血管疾病、藥物管理和檢查安全問題、開始腎臟替代治療的時(shí)機(jī)等方面建立統(tǒng)一有效的綜合治療。本文主要依據(jù)國外文獻(xiàn)資料并參考我國國情進(jìn)行評(píng)述。因此，下一步亟待組織全國多中心“本土化”設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)或研究者發(fā)起的臨床研究來積累證據(jù)，以便真正做出可“循證”的我國糖尿病的腎病診斷和治療指南。

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Analysis of standardized treatment of diabetic nephropathy

YU Rui-chao，TANG Xi,FU Ping

(DepartmentofUrology,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041)

The number of diabetic nephropathy patients is increasing every year which threaten the lifetime of human being. It related to multiple factors, such as obesity, genetic, low rank inflammation. Based on the guidelines from NKF of 2007 and KDIGO of 2012, the new changes enlighten us how to diagnose, evaluate, and treat diabetic nephropathy patients. In this paper, we highlight the standardization of diabetic nephropathy patients' treatment, including blood glucose control, alimentary control, blood pressure control, cardiovascular disease, pharmaceutical administration, and the timing for renal replacement therapy. Our purpose is to establish the effective, standardized, and comprehensive treatment for diabetic nephropathy patients.

Diabetes mellitus; Diabetic nephropathy; Guideline

“十二五”國家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2011BAI10B08)

R 587.2

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.02.001

2014-12-01； 編輯： 張文秀)