幽門螺桿菌感染與糖尿病的關系研究進展*

李珍珍 綜述 王佑娟 審校

(1．四川大學華西臨床醫學院/華西醫院，四川 成都 610041；2.四川大學華西醫院健康管理中心,四川 成都 610041)

幽門螺桿菌感染與糖尿病的關系研究進展*

李珍珍1綜述 王佑娟2審校

(1．四川大學華西臨床醫學院/華西醫院，四川 成都 610041；2.四川大學華西醫院健康管理中心,四川 成都 610041)

大量研究發現，幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)不僅是慢性胃炎、胃潰瘍、胃腺癌、消化道淋巴瘤等疾病的致病因子，其與糖尿病的發生也有密切的關系；糖尿病伴胃輕癱的患者Hp感染率遠遠高于不伴胃輕癱的糖尿病患者及健康人群；感染Hp后糖尿病患者的血糖不易控制，血糖波動明顯，主要表現為發生空腹低血糖和餐后高血糖；Hp感染后血糖的波動及免疫炎癥反應加重了糖尿病患者的微血管病變，從而加重心腦血管并發癥；所以重視糖尿病患者的Hp感染情況并及時根除Hp是十分重要的；由于糖尿病患者用藥情況復雜，抗Hp效果較差，因此對糖尿病患者的抗Hp治療需更嚴格，更規范。本文就幽門螺桿菌感染與糖尿病的關系研究進展做一綜述。

糖尿病； 幽門螺桿菌； 血糖波動

自1983年澳大利亞學者Marshall和Warren首次從人胃粘膜活檢組織中分離出幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)以來，大量研究與臨床觀察已證實Hp是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃腺癌和消化道淋巴瘤等疾病的主要病因之一[1]。過去人們對Hp的研究主要集中在它與胃腸道疾病的關系之上，然而近年來對Hp的研究不僅僅是胃腸病學領域中的一個熱門課題，其與許多胃腸外疾病也有一定關系[2]。自Hungary等人[3]首次報道Hp在糖尿病患者中的感染率增高以來，越來越多的學者發現糖尿病患者對Hp存在普遍易感。本文就Hp感染與糖尿病的相關性及機理做一綜述，為臨床工作中對糖尿病合并Hp感染患者的診治提供參考。

1 糖尿病合并Hp感染的情況及機制

對于糖尿病患者的Hp感染情況各家報道不一，有些學者[4]認為糖尿病與Hp感染無相關性，而有些學者[5]認為糖尿病患者比正常人更易感染Hp。張春芳等[6]在一項400例觀察對象的臨床研究中發現，健康對照組Hp陽性率為46.7%，不伴胃輕癱的糖尿病組Hp陽性率為46.3%，伴胃輕癱的糖尿病組Hp陽性率為78.7%,說明胃輕癱是糖尿病易感Hp的主要因素。大量的臨床研究表明，糖尿病伴胃輕癱患者的Hp感染率遠遠高于不伴胃輕癱的糖尿病患者及健康人群。

糖代謝障礙導致糖尿病患者免疫功能紊亂，體內粒細胞的黏附和吞噬功能降低，抑制性T淋巴細胞功能下降；當細菌、病毒、化學毒素等侵害機體時免疫細胞反應能力減弱，因而比非糖尿病者更易發生感染且感染程度更重。由于體液含糖量增高，有利于外來生物體定居和繁殖，亦可導致糖尿病患者容易發生細菌等感染。

胃排空延遲是糖尿病患者易感Hp的最重要因素，糖尿病患者的高血糖狀態、機體的炎癥和免疫反應等均可影響其周圍神經的代謝，繼而發生神經缺血，出現周圍神經病變[7]；胃腸運動神經病變導致胃竇-幽門運動不協調、胃排空延遲甚至出現胃輕癱，使得胃壁抵抗各種侵襲的能力減弱，Hp易于定居；因而使得有胃輕癱糖尿病患者的Hp感染率明顯增高。

'2 Hp與其感染者血糖的關系及機制

在研究Hp對其感染者血糖的影響時發現，血清抗Hp抗體陽性的人更易患糖尿病。一項對拉丁裔老年人群為期10年的前瞻性研究[8]顯示，Hp感染者比非感染者有更高的糖尿病患病風險。一項對樣本量為20000的37個病例對照實驗與2個隊列研究實驗的薈萃分析[9]顯示，Hp感染可增加各種類型糖尿病的發病風險。糖化血紅蛋白是近期血糖控制監測的最佳指標，一項對2060位中國糖尿病患者的糖化血紅蛋白監測的研究[10]發現，有Hp感染的糖尿病患者其糖化血紅蛋白水平明顯高于無Hp感染的糖尿病患者。在研究糖代謝時發現，Hp的感染與胰島素抵抗具有相關性，根除Hp可以防止這種預期的代謝紊亂[10]。同時臨床中觀察發現，Hp使糖尿病患者血糖易發生明顯波動，糖尿病伴Hp感染的患者表現為血糖難以控制、血糖的波動幅度增大、較易發生餐前低血糖和餐后急性高血糖[11]。因此推測Hp可能是導致糖尿病患者血糖波動且難以控制的因素之一。

Hp感染后出現的空腹低血糖與空腹血清胰島素水平升高有關，Rehfeld[12]對早期的相關研究進行分析發現胃泌素本身不僅可刺激胰島素分泌，還能抑制小腸吸收葡萄糖, 并增強葡萄糖的促胰島素釋放作用。Hp感染后所引起黏膜炎癥的過程中，可以產生一些細胞因子(如白細胞介素1、腫瘤壞死因子、血小板激活因子等)[13]，這些細胞因子可刺激G細胞釋放胃泌素，使血漿胃泌素濃度增高；Hp生長繁殖過程中產生細胞毒素、尿素酶、黏液酶等多種酶，尿素酶分解尿素產生的氨使胃上皮表面pH值升高，干擾了正常的胃酸對胃泌素的反饋作用[14]，也使胃泌素分泌增多導致高胃泌素血癥；當糖尿病患者伴有自主神經病變時，迷走神經對胃泌素分泌調控作用減弱，亦導致高胃泌素血癥。以上原因相互作用使基礎和進餐時的血漿胃泌素濃度均升高，導致空腹血清胰島素分泌增多，出現空腹血糖降低。此外，由于糖尿病患者大多伴有周圍神經病變，導致胃竇-幽門運動不協調，胃排空延遲，使患者出現腹脹、消化不良等癥狀影響患者進食，導致下一餐前的空腹血糖降低；患者微血管病變導致胃腸道吸收功能障礙而影響食物的吸收，也使得患者空腹血糖降低。

Aslan等人[15]發現，Hp感染可增加組織和系統的氧化應激，而氧化應激被認為是胰島素抵抗、B細胞功能損傷、糖耐量異常和2型糖尿病的根本原因[16]。研究指出[17]，Hp感染患者的胃腸激素水平有明顯改變，其中生長抑素分泌增加；生長抑素對胰腺分泌胰島素有調節作用，表現為抑制胰島素的分泌，因此當生長抑素分泌增加時可導致胰島素分泌受抑制，是餐后血糖急劇升高的重要原因。Aslan等人[18]還指出，胃泌素的增加和生長抑素在Hp患者的病程中相互作用，導致且加重胰島素抵抗的發生。此外，Hp感染者胃黏膜和血清中產生多種炎癥因子如腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素(IL)、TNF-a和IL-6等均能刺激糖異生，升高血糖。Hp感染可使胃腸運動功能紊亂導致吸收異常，使進餐后血糖的高峰與胰島素的峰濃度不匹配而影響血糖。以上這些原因均可引起患者血糖升高，尤其是餐后急劇高血糖。因此，糖尿病患者合并Hp感染時血糖可能發生較大的波動。在對糖尿病患者的高血糖進行控制時，若忽視了患者Hp的感染，即使患者的高血糖被控制，糖化血紅蛋白趨于正常，但日內血糖的波動卻很難控制[11]。

3 Hp對糖尿病患者微血管病變的影響

糖尿病慢性并發癥的發生發展不僅與整體血糖水平密切相關，而且與血糖的波動性有密切關系[19，20]，糖尿病微血管病變是糖尿病最特征性的常見且嚴重的慢性并發癥，可累及全身各組織器官，是糖尿病患者致殘、致死的主要原因。Monner等[21]研究發現，當HbAlc升高到8.4%以上時，空腹血糖波動是糖尿病微血管病變主要的危險因素。

Hp強毒株引起的系統性免疫應答，可造成內皮細胞水平上免疫介導的損傷，加重2型糖尿病患者的微血管病變。作為革蘭氏陰性菌的一種，Hp能產生脂多糖，而脂多糖可作為潛在的免疫原性因子刺激炎癥反應發生，最終破壞內皮細胞；脂多糖在炎癥反應急性期，使血清TG和VLDL水平升高，而在慢性感染階段，使血清HDL水平下降；脂多糖還能誘導過氧化陰離子的釋放，使氧化型LDL的濃度增加[22]。Hp還能誘導白細胞產生組織樣生長因子，而組織樣生長因子可使纖維蛋白原轉換為纖維蛋白，促進凝血的發生，在血栓的形成過程中起重要作用，加重微血管病變。以上機制可以得知，Hp是通過炎癥反應直接損傷血管內皮細胞，影響脂代謝、凝血及影響血糖波動來加重糖尿病患者的微血管并發癥的。

4 糖尿病患者Hp的根除情況

隨著血糖波動對靶器官的損害越來越受到人們的重視，降低糖尿病患者血糖的波動性成為了糖尿病治療的主要目標，因此對感染Hp的糖尿病患者的抗Hp治療成為糖尿病患者綜合治療中的一項重要任務。Mhmet等人[23]對合并Hp感染的40名糖尿病患者和40名非糖尿病患者進行Hp根除率比較，發現后一組的根除率(85%)明顯高于前一組(50%)；由于糖尿病患者容易發生感染使得其使用抗生素較其他人群頻繁，較易產生Hp抗藥性菌株；且糖尿病患者的微血管病變導致胃腸道吸收功能受損，使得抗Hp藥物的吸收受到一定影響[24]。此外，由于糖尿病患者使用的藥物較多[22]，藥物間相互作用可能會影響抗Hp藥物的療效；這些問題使糖尿病患者抗Hp的療效比非糖尿病患者差。因此對糖尿病伴Hp感染的患者進行抗Hp治療時應更嚴格、更規范地用藥，在初次治療時爭取成功地根治Hp，避免耐藥菌的產生；盡量按照我國Hp感染處理共識意見[25]中推薦的方案及療程進行，同時也應根據患者具體情況進行個體化用藥，對治療方案失敗的患者應及時調整方案，減少耐藥菌的產生。

5 小結

糖尿病伴胃輕癱患者對Hp普遍易感，感染后患者血糖波動不易控制，導致微血管病變加重。因此在臨床工作中要及時發現糖尿病患者是否有因感染Hp而出現的血糖波動，及時進行規范的抗Hp治療，以減輕Hp對患者造成的危害。

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Propress of the relationship between Helicobacter pylori infection and diabetes

LI Zhen-zhen1reviewingWANG You-juan2checking

(1.WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China; 2.HealthManagementCenter,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China.)

A large number of study indicated that the Helicobacter pylori (helicobacter pylori, Hp) not only was the risk factor of chronic gastritis, stomach ulcers, gastric adenocarcinoma and gastrointestinal lymphoma, but also have a close relationship with diabetics. The Hp infection rate in diabetic patients with gastroparesis is much higher than that in diabetic patients without gastroparesis and healthy people. After Hp infection in diabetics, the blood sugar is difficult to control and fluctuates significantly, then arising fasting hypoglycemia and postprandial hyperglycemia. The fluctuations of blood sugar after infection and the reaction of immune inflammatory increased microvascular disease in diabetic patients, thereby increasing cardiovascular complications; therefore attention Hp infection in diabetic patients and eradication of Hp timely is very important. The complexity of diabetes medications often lead to anti-Hp treatment has a poor of effect, so the anti-Hp treatment of diabetes requires more rigorous and standardized. In this review, we will discuss the relationship between Helicobacter pylori infection and diabetes.

Diabetic； Hp； Helicobacter pylori； Blood sugar fluctuations

四川省科技廳支撐項目(0040205301656)

王佑娟，教授，E-mail:yjwang1963@163.com

R 517.9

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.02.054

2014-08-07； 編輯： 張文秀)