急性心肌梗死合并抑郁癥的相關性研究進展

黃子菁，陳 康

·前沿進展·

急性心肌梗死合并抑郁癥的相關性研究進展

黃子菁，陳 康

目前急性心肌梗死(AMI)患者合并抑郁癥的現(xiàn)象愈來愈受到臨床工作者的重視，由此提出的“雙心醫(yī)學”模式倡導診治心血管疾病的同時亦關注患者的心理問題。本文從AMI合并抑郁癥的流行病學、抑郁癥對AMI患者產(chǎn)生影響的生物學機制、AMI合并抑郁癥的藥物治療及抗抑郁治療對AMI患者預后的改善等方面進行綜述，以為AMI合并抑郁癥的相關性研究提供參考。

心肌梗死；抑郁癥；抗抑郁藥

抑郁癥又稱抑郁障礙，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，是情感障礙的主要類型。而急性心肌梗死(AMI)是一種病死率較高的急危重癥，起病時可見胸骨后持續(xù)而劇烈的壓榨性疼痛，伴有胸悶、心悸、大汗淋漓甚至瀕死感等，易使患者產(chǎn)生負性情緒如焦慮、抑郁等；加之住院期間及后續(xù)治療的昂貴費用、病友的離逝、對疾病本身的恐懼等因素，AMI患者繼發(fā)抑郁癥并不罕見。目前，已有許多研究證實，抑郁癥本身可誘發(fā)反復胸痛及通過多種途徑導致原有心血管疾病加重。一項Meta分析顯示，合并抑郁癥者較未合并抑郁癥的心肌梗死患者心臟性病死率增加2.4倍，心血管事件發(fā)生率增加2倍[1]。因此，AMI合并抑郁癥愈來愈受到臨床工作者的重視。本文就AMI合并抑郁癥的相關研究進展進行綜述。

1 流行病學

大量研究表明，AMI患者合并抑郁癥相當常見。一項調(diào)查結果表明，心肌梗死后患者抑郁癥發(fā)生率為35%～45%，其中重度抑郁占15%～20%[2]。2012年哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院與加拿大卡爾加里大學合作開展的“心血管疾病與心境障礙的關系研究”結果顯示：在心肌梗死患者中約1/5合并心境障礙，其中抑郁癥患病率約為70%[3]。荷蘭的一項心肌梗死和抑郁干預試驗的初步結果顯示，許多心肌梗死后患者的抑郁癥狀不是一過性的，1/4患者將發(fā)生慢性抑郁癥狀[4]。由此可見，AMI合并抑郁癥有廣泛的流行病學基礎，對其進行研究意義重大。

2 抑郁癥對AMI患者產(chǎn)生影響的生物學機制

AMI患者繼發(fā)抑郁癥時除原有心臟疾病癥狀外，還可見反復持續(xù)的情緒低落、對事物的興趣降低、思考反應遲鈍、容易疲倦乏力、食欲降低、睡眠障礙等心理及軀體癥狀。而抑郁癥本身亦通過以下多個環(huán)節(jié)影響心血管系統(tǒng)。

2.1 精神壓力應激下的心肌缺血 抑郁使大腦皮質(zhì)處于精神應激狀態(tài)，精神壓力應激可引發(fā)心肌缺血，其可能是抑郁增加缺血性心臟病發(fā)病和死亡風險的潛在機制[5]。

2.2 交感腎上腺功能亢進 負面情緒使下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸過度興奮，導致腎上腺功能亢進，升高體內(nèi)兒茶酚胺水平，從而加強縮血管作用并使冠狀動脈發(fā)生痙攣，加重心肌缺血及誘發(fā)心絞痛發(fā)作，甚至誘發(fā)再次心肌梗死[6]。

2.3 炎性因子的增高 動物實驗結果表明，無論在心肌梗死模型大鼠或是慢性應激抑郁大鼠中，均可出現(xiàn)超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平升高，且在心肌梗死合并慢性應激時，hs-CRP水平升高更明顯[7]，提示慢性炎性反應可能是抑郁加重冠心病的一個重要的病理生理機制。抑郁狀態(tài)下人體內(nèi)各種炎性因子水平會增高，包括腫瘤壞死因子α、白介素6、白介素1、γ干擾素、白介素10、白介素1β，進一步加重體內(nèi)炎性反應及血管內(nèi)皮損傷。

2.4 心率變異性的降低 抑郁癥可使心血管壓力感受器敏感性下降，并降低心率變異性(HRV)，使心肌梗死患者對心律失常的抵抗力下降，惡性心律失常如心室纖顫、心室撲動的閾值降低，增加猝死的可能性。

2.5 血小板活動度增加 Zafar等[8]對合并焦慮抑郁的冠心病患者進行的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，焦慮抑郁會增加5-羥色胺(5-HT)介導的血小板活動度，且焦慮抑郁癥狀與血小板活動度有強烈聯(lián)系。抑郁等負面情緒可增高血小板活躍程度及反應水平，最終導致血黏稠度增加，使心血管事件發(fā)生率升高。

2.6 其他 Wendy等[9]研究表明，合并抑郁癥的冠心病患者一氧化氮(NO)分泌較少，患者在藥物治療及生活方式干預方面的依從性降低，加上精神應激狀態(tài)下皮質(zhì)酮、兒茶酚胺、生長激素、胰高血糖素等激素的升高擾亂脂質(zhì)代謝，易繼發(fā)或加重脂質(zhì)代謝紊亂。作為冠心病的一個危險因素，脂質(zhì)代謝紊亂可加速冠狀動脈粥樣硬化的進程并增加再次心肌梗死的發(fā)生[10]。

3 AMI合并抑郁癥患者的藥物治療

目前臨床上抗抑郁藥主要有如下幾種：(1)選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)，代表藥物有氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭等；(2)5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)，代表藥物有文拉法辛和度洛西汀；(3)去甲腎上腺素(NE)和特異性5-HT能抗抑郁藥(NaSSA)，代表藥物為米氮平。此外，還有傳統(tǒng)的三環(huán)類、四環(huán)類抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑，但由于不良反應較大，故不用作一線抗抑郁藥。由于AMI合并抑郁癥患者存在冠狀動脈病變基礎，因此應用抗抑郁藥時應注意其對心血管系統(tǒng)的影響。

3.1 SSRI SSRI可選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對5-HT的再攝取，增加突觸間隙中5-HT濃度從而發(fā)揮抗抑郁作用。SSRI的不良反應多為胃腸道反應，如惡心、稀便等，一般癥狀較輕可以耐受，而心血管不良反應少見。舍曲林屬于新一代SSRI，其對于AMI后合并抑郁癥的抗抑郁治療的安全性和有效性均較肯定。袁曉冉等[11]進行動物實驗研究表明，心肌梗死后抑郁動物海馬內(nèi)NR1亞基表達下降，可能是抑郁樣行為的原因之一；而舍曲林可通過上調(diào)海馬NR1表達而改善其抑郁樣行為及其預后。Serebruany等[12]臨床試驗顯示，急性冠脈綜合征(ACS)伴重度抑郁患者應用舍曲林進行抗抑郁治療后，可明顯降低ACS后凝血因子水平，減少血凝塊形成機會；并認為同時應用舍曲林及抗凝藥物不增加出血的危險。Alexander等[13]對伴有抑郁的ACS患者使用舍曲林抗抑郁治療后得到顯著療效，而使用舍曲林的冠心病患者均未出現(xiàn)嚴重不良反應。周樂[14]對70例AMI合并抑郁癥患者采用舍曲林治療后發(fā)現(xiàn)，舍曲林抗抑郁治療可增加患者心率變異性，從而改善心臟自主神經(jīng)功能、降低血清可溶性P-選擇素濃度、減弱血小板活性，因此其不僅能夠改善患者抑郁癥狀，還能降低近期心臟事件發(fā)生率。此外，西酞普蘭、帕羅西汀、氟西汀亦可有效緩解患者的抑郁癥狀，并使冠心病患者從抗抑郁治療中獲益，有助于改善患者生活質(zhì)量和預后[15-17]。

3.2 SNRI SNRI通過抑制5-HT和NE的再攝取而發(fā)生抗抑郁作用，但對單胺酶無抑制作用，其代表藥物有文拉法辛和度洛西汀。由于在度洛西汀上市前的臨床研究中將近期有AMI或ACS患者作為排除標準，因此還未在上述患者中進行系統(tǒng)評估。但重度抑郁癥(MMD)安慰劑對照研究結果顯示，度洛西汀不會增加有臨床意義的心電圖異常。

文拉法辛因與組胺、膽堿能、腎上腺素受體不產(chǎn)生相互作用，因而大大減少了不良反應。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)對文拉法辛的評價如下：文拉法辛的雙作用至三作用比SSRI的單作用對于難治性抑郁癥患者更有利；但其同時對文拉法辛的心臟毒性進行忠告：先前有心臟病患者不得使用文拉法辛。而在一項可變劑量研究中，當文拉法辛劑量達到200～375 mg/d時，患者心率平均增加8.5次/min，故應注意其對伴有潛在疾病(如心力衰竭、近期心肌梗死)患者安全的危及。此外，文拉法辛存在劑量相關的持續(xù)性高血壓，日劑量為75～375 mg時高血壓發(fā)生率為3%[18]，因此，建議所有服用文拉法辛患者進行常規(guī)血壓監(jiān)測，在使用文拉法辛治療前必須對已有的高血壓進行控制，而出現(xiàn)持續(xù)性血壓升高患者應考慮減藥或停止治療。另一方面，文法拉辛抗抑郁效果明顯優(yōu)于SSRI，對重癥及難治性抑郁均有良好療效。臨床上亦有報道顯示，AMI合并抑郁癥患者使用文拉法辛進行抗抑郁治療后漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分均低于治療前，表明文拉法辛治療ACS合并焦慮抑郁障礙安全有效[19]。

3.3 NaSSA 以米氮平為代表的NaSSA主要通過增強中樞NE和5-HT活性而發(fā)揮抗抑郁作用。米氮平有良好的耐受性，且?guī)缀鯚o抗膽堿能作用，因此其心血管系統(tǒng)的不良反應很少，但其藥物說明書上仍注明近期心肌梗死患者慎用。NICE關于米氮平心血管毒性和過量的評價如下：未見米氮平致明顯心血管不良反應的描述，顯示過量時仍具有較高的安全性。許國華等[20]臨床研究顯示，合并焦慮抑郁癥狀的冠心病患者經(jīng)冠狀動脈支架成形術及抗冠心病藥物治療后胸悶、胸痛、心悸發(fā)生率仍很高，在加用米氮平抗抑郁治療8周后抑郁自評量表(SDS)評分、HAMD評分、臨床癥狀較治療前明顯下降或緩解，其中胸悶、胸痛癥狀的改善優(yōu)于僅作冠心病常規(guī)治療的對照組。

3.4 三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs) 因其具有中樞和周圍抗膽堿能作用，可抑制心肌收縮，降低心排出量，并影響化學和壓力感受器，故其心血管系統(tǒng)較常見的不良反應有直立性低血壓；同時，TCAs具有抗膽堿與兒茶酚胺效應，可使心率平均增加10～15次/min[21]；此外，TCAs過量時可抑制心室復極，甚至引發(fā)扭轉型室性心動過速(TdP)，這是TCAs引起的最嚴重心血管不良反應[10]。由于TCAs對心血管系統(tǒng)的不良反應較大，故不推薦其作為AMI合并抑郁癥患者的常規(guī)抗抑郁治療用藥。

3.5 四環(huán)類抗抑郁藥 系第二代抗抑郁藥，通過阻止中樞神經(jīng)突觸前膜對NE的再攝取而解除精神遲滯作用，從而達到抗抑郁效果。因其抗膽堿作用較TCAs弱，故其心血管系統(tǒng)的不良反應較TCAs少見。其代表藥物有馬普替林和米安色林，臨床上用于治療AMI合并抑郁癥的療效均較肯定。孫全格等[22]對78例冠心病合并抑郁焦慮患者使用馬普替林治療后臨床療效顯著，劉紹應[23]對46例冠心病合并抑郁焦慮癥患者使用馬普替林治療有效率達95.7%；但仍有臨床報道顯示，冠心病合并抑郁癥患者在使用馬普替林治療后發(fā)生TdP和左心衰竭[24]。而米安色林對心血管疾病患者具有良好的耐受性，且甚少有心臟毒性作用、無抗膽堿能作用，因此不產(chǎn)生明顯的心血管系統(tǒng)反應，故可用于AMI合并抑郁癥患者。米安色林不拮抗擬交感神經(jīng)藥物、不拮抗高血壓藥物或α-受體阻滯劑，也不影響香豆素抗凝劑，但與芐二甲哌、甲基多巴、哌乙啶、可樂定、普萘洛爾合用時建議同時監(jiān)測血壓，故對于AMI合并抑郁癥患者在應用四環(huán)類抗抑郁藥治療時應在合理劑量范圍內(nèi)使用，并嚴密監(jiān)測患者有無不良反應出現(xiàn)，從而及時處理。

4 抗抑郁治療對AMI患者預后的改善

諸多生物學指標顯示，抗抑郁治療可使缺血性心臟病合并抑郁癥患者獲得多重獲益，包括降低血小板活性、改善長期血脂控制情況[26]、提高心率變異性而減少惡性心律失常事件的發(fā)生[27]、改善患者心功能(包括提高左室射血分數(shù)及減輕心力衰竭癥狀)[28]，提高AMI患者溶栓再通率，顯著降低介入治療后并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率[29]。

5 小結

綜上所述，對于合并抑郁癥的AMI患者，適當?shù)目挂钟糁委熡兄趶纳砑靶睦砩暇徑饣颊卟∏椋岣呱尜|(zhì)量，并改善心臟功能。對AMI合并抑郁癥患者進行抗抑郁治療時，應合理選用心血管系統(tǒng)不良反應較少的藥物，并在合理劑量內(nèi)使用，避免過量造成的不良反應；使用抗抑郁藥物時應同時嚴密觀察患者病情變化，出現(xiàn)不良反應時及時處理；當病情好轉時應合理減藥或撤藥，注意避免撤藥后并發(fā)癥的發(fā)生。此外，如何進一步優(yōu)化和規(guī)范AMI患者抗抑郁的藥物治療方案及培養(yǎng)一批既懂心臟又懂心理的臨床“雙心”醫(yī)生，仍是臨床工作者努力的方向。

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(本文編輯：謝武英)

510000廣東省廣州市，廣州中醫(yī)藥大學(黃子菁)，廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院(陳康)

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