核苷(酸)類藥物治療慢性乙型肝炎肝臟組織學應答的研究現狀

陸曉曉，張占卿

(上海市公共衛生臨床中心，上海 201508)

綜 述

核苷(酸)類藥物治療慢性乙型肝炎肝臟組織學應答的研究現狀

陸曉曉，張占卿

(上海市公共衛生臨床中心，上海 201508)

慢性乙型肝炎；核苷類；組織學應答

慢性乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus，HBV)感染經歷免疫耐受期、免疫激活期和免疫控制期，部分免疫控制期患者可經歷免疫再激活期；其中持續存在和反復出現的不充分的免疫激活和再激活是慢性乙型肝炎(chronichepatitisB，CHB)及其相關肝硬化、肝臟失代償發病和進展的主要機制[1]。臨床試驗和臨床實踐已經證明，干擾素-α類和核苷(酸)類藥物的合理應用能夠顯著緩解、穩定或逆轉CHB及其相關肝硬化、肝臟失代償的疾病進程。用于評價CHB療效的指標包括生化學指標、病毒學指標、血清學指標和肝臟組織學指標等；其中肝臟組織學指標是反映CHB疾病進程是否緩解、穩定或逆轉的“金指標”，對調整和優化治療方案、決定是否停藥具有重要的參考價值。筆者對核苷(酸)類藥物治療CHB的肝臟組織學應答的研究現狀進行綜述。

1 拉米夫定治療CHB的肝臟組織學應答

早期一些臨床試驗的肝臟組織學資料顯示，與安慰劑組相比，CHB患者在拉米夫定治療1年后，其肝臟炎癥活動度顯著下降，纖維化進展顯著延緩[2-4]；而且在拉米夫定治療1年后，肝星狀細胞激活標志物的表達顯著下調，膠原合成顯著減少[5]。一項基于3項臨床試驗的meta分析結果指出，與安慰劑組相比，在拉米夫定治療1年后，CHB相關肝硬化的進展也顯著延緩[6]。

Dienstag等[7]報道了63例HBeAg陽性患者在拉米夫定治療前、治療1年末和2年末的肝臟Knodell HAI炎癥壞死評分和肝纖維化評分的變化。根據對HBV rtM204V/I變異動態監測的結果，63例患者被分為4組：rtM204V/I陰性組22例，rtM204V/I陽性<1年組9例，rtM204V/I陽性1～2年組10例，rtM204V/I陽性>2年組22例。治療1年末和2年末，4組Knodell HAI炎癥壞死評分及rtM204V/I陰性組、rtM204V/I陽性<1年組、rtM204V/I陽性>2年組的Knodell HAI炎癥壞死評分均顯著減少。以Knodell HAI炎癥壞死評分減少2分為標準，治療1年末和2年末的肝臟組織學總體改善率為57%和56%，其中rtM204V/I陰性組、rtM204V/I陽性<1年組、rtM204V/I陽性1～2年組、rtM204V/I陽性>2年組的肝臟組織學改善率分別為77%，67%，30%，45%和77%，56%，50%，36%；以Knodell HAI炎癥壞死評分增加或減少≤1分為標準，治療1年末和2年末的肝臟組織學總體穩定率為38%和33%，其中rtM204V/I陰性組、rtM204V/I陽性<1年組、rtM204V/I陽性1～2年組、rtM204V/I陽性>2年組的肝臟組織學穩定率分別為23%，33%，50%，50%和18%，22%，40%，50%；以Knodell HAI炎癥壞死評分增加≥2分為標準，治療1年末和2年末的肝臟組織學總體惡化率為5%和11%，其中rtM204V/I陰性組、rtM204V/I陽性<1年組、rtM204V/I陽性1～2年組、rtM204V/I陽性>2年組的肝臟組織學總體惡化率分別為0，0，20%，5%和5%，22%，10%，14%。63例患者中，分別有19例和11例患者屬于橋接樣纖維化(纖維化評分=3)和肝硬化(纖維化評分=4)。以肝臟纖維化評分減少≥1分為標準，治療2年末肝纖維化和肝硬化逆轉率分別為63%和73%，其中rtM204V/I陰性組、rtM204V/I陽性<1年組、rtM204V/I陽性1～2年組、rtM204V/I陽性>2年組的纖維化和肝硬化逆轉率分別為83%，50%，50%，56%和67%，67%，67%，100%。63例患者中，33例患者沒有橋接樣纖維化，其中3例(9%)進展為橋接樣纖維化，均屬于rtM204V/I陽性>2年組。提示HBeAg陽性的大多數患者在拉米夫定治療1年末和2年末顯示組織學改善或穩定，但rtM204V/I陰性患者的組織學改善或穩定率高于rtM204V/I陽性患者；多數有橋接樣纖維化和肝硬化的患者在拉米夫定治療2年末橋接樣纖維化和肝硬化會獲得逆轉，但rtM204V/I陰性組的逆轉率高于rtM204V/I陽性患者。

Rizzetto等[8]觀察了48例HBeAg陰性患者在拉米夫定治療前、治療1年末和2年末的肝臟Knodell HAI炎癥壞死評分和肝纖維化評分的變化。治療前，48例患者中無肝硬化(纖維化評分≤3分)和有肝硬化(纖維化評分=4分)的患者分別為42例和6例，無橋接樣纖維化(纖維化評分<3分)和有橋接樣纖維化(纖維化評分=3分)分別為24例和8例。肝臟組織學改善、穩定、惡化分別被定義為拉米夫定治療1年末或2年末Knodell HAI炎癥壞死評分減少≥2、增加或減少≤1、增加2。48例患者中，共有19例在拉米夫定治療1年末進行了肝活檢，其中治療1年末未發生和已發生rtM204V/I變異的患者分別有9例和10例。9例未發生rtM204V/I變異的患者中，肝臟組織學改善率、穩定、惡化率分別為67%，33%，0；10例已發生rtM204V/I變異的患者中，肝臟組織學改善率、穩定、惡化率分別為30%，70%，0。所有48例患者在拉米夫定治療2年末均進行了肝活檢，其中治療1年末或2年末未發生和已發生rtM204V/I變異的患者分別有22例和26例。治療2年末，未發生和已發生rtM204V/I變異患者的肝臟組織學改善率、穩定、惡化率分別為64%，32%，5%和15%，54%，31%。患者42例無肝硬化患者中，沒有一例進展為肝硬化，其中22例發生了rtM204V/I變異；6例肝硬化患者中，3例(50%)實現了肝硬化不可辨認，他們均發生了rtM204V/I變異；24例無橋接樣纖維化的患者中，4例(17%)進展到了橋接樣纖維化，他們均發生了rtM204V/I變異；18例有橋接樣纖維化的患者中，8例(44%)實現了橋接樣纖維化逆轉，其中2例發生了rtM204V/I變異。說明HBeAg陰性的大多數患者在拉米夫定治療1年末和2年末顯示組織學改善或穩定，但未發生rtM204V/I變異的患者的組織學改善或穩定率高于已發生rtM204V/I變異的患者；部分有橋接樣纖維化和肝硬化的患者在拉米夫定治療2年末橋接樣纖維化和肝硬化會發生逆轉。

2 阿德福韋酯治療CHB的肝臟組織學應答

Marcellin等[9]組織的一項多中心、隨機、安慰劑對照臨床試驗，評價了HBeAg陽性CHB患者接受阿德福韋酯治療的組織學變化。511例患者分為阿德福韋酯30 mg治療組173例、阿德福韋酯10 mg治療組171例和安慰劑治療組167例，治療時間為48周。主要療效評價指標為肝臟組織學改善。肝臟組織學改善被定義為Knodell炎癥壞死評分減少≥2分且不伴有Knodell纖維化評分增加。阿德福韋酯30 mg治療組、阿德福韋酯10 mg治療組和安慰劑治療組中有可用基線肝活檢標本的患者分別為165例、168例和161例，其基線Knodell HAI分別為(9.55±3.33)分、(9.01±3.33)分和(9.65±3.45)分，中位Knodell HAI分別為10.0分、9.5分、10.0分；其中炎癥壞死評分分別為(7.84±2.82)分、(7.37±2.75)分和(7.83±2.89)分，中位評分分別為8.0分、7.0分、8.0分，纖維化評分分別為(1.71±1.06)分、(1.64±1.09)分和(1.83±1.12)分，中位評分分別為1.0分、1.0分、1.0分。治療48周后，分別有20例、18例、15例肝臟組織學數據缺失或不可用；肝臟組織學改善率和未改善率分別為59%，28%；53%，36%；25%，65%；與安慰劑治療組相比，阿德福韋酯30 mg治療組、10 mg治療組肝臟組織學改善的相對危險度分別為2.3[95%CI(1.7，3.1)]、2.1[95%CI(1.5，2.8)]。接受阿德福韋酯30 mg治療組、阿德福韋酯10 mg治療組和安慰劑治療組中有可用基線與治療終點匹配的肝活檢標本的患者分別為145例、150例和146例，治療48周后，其Knodell炎癥壞死評分分別為(-3.17±3.30)分，(-2.58±3.22)分和(-0.16±3.06)分，中位變幅分別為-3分，-2分和0分；Knodell纖維化評分的變幅分別為(-0.32±0.80)分，(-0.18±0.84)分和(-0.01±0.86)分，中位變幅分別為0分，0分和0分。根據廣義關聯Cochrone-Mantel-Haenzel檢驗(general-association Cochrone-Mantel-Haenzel statistic)，與安慰劑治療組相比，2個阿德福韋酯治療組Knodell炎癥壞死評分的變幅差異均有統計學意義，阿德福韋酯30 mg治療組Knodell纖維化評分的變幅差異有統計學意義，而阿德福韋酯10 mg治療組的變幅差異無統計學意義。提示阿德福韋酯10 mg治療48周可獲得HBeAg陽性患者Knodell HAI的顯著改善，主要表現為炎癥壞死評分而非纖維化評分的顯著減少。

在后續的研究中[10]，有65例原來接受阿德福韋酯10 mg治療患者進入了5年的長期觀察，但第2年因血清轉換、不良反應等原因，有中位持續時間為31.2(4.1～43.7)周的錯誤藥物分配期及中位時間為16(3.1～43.7)周的治療中斷期，最后有42例患者完成了240周的治療，其中15例患者接受了二次肝穿，結果顯示Knodell炎癥壞死評分中位變幅為-4分，而Ishak纖維化評分中位變幅為-1.0分，組織學改善率為60%；第1年的組織學改善率為53%，后4年的組織學改善率為53%，兩個階段都有組織學改善者4例。Knodell炎癥壞死評分惡化的患者有2例，Knodell炎癥壞死評分和纖維化評分均變差的患者有1例。說明HBeAg陽性患者接受阿德福韋酯治療時間延長后能獲得更為顯著的組織學效益，并且多數患者纖維化評分均有所改善。

Hadziyannis等[11]組織的一項多中心、隨機、安慰劑對照臨床試驗，評價了HBeAg陰性CHB患者接受阿德福韋酯治療的組織學變化。184例的HBeAg陰性患者按2∶1比例分別進入阿德福韋酯10 mg治療組(123例)或安慰劑治療組(61例)，治療時間為48周。接受阿德福韋酯10 mg和安慰劑治療的患者中，有可用基線肝活檢標本的患者分別為121例和57例，其基線Knodell HAI分別為(9.6±3.3)分和(8.9±3.4)分，中位Knodell HAI分別為10和9；其中炎癥壞死評分分別為(7.7±2.7)分和(7.1±2.7)分，中位評分分別為8分和7分，纖維化評分分別為(1.9±1.2)分和(1.8±1.1)分，中位評分分別為1分和1分；肝硬化的比例分別為11%和10%。治療48周后，阿德福韋酯10 mg治療組和安慰劑治療組肝臟組織學改善率分別為64%和33%，兩者之間的差異有統計學意義；阿德福韋酯10 mg治療組和安慰劑治療組分別有9例和2例肝臟組織學數據缺失或不可用，有可用基線與治療終點相配的肝活檢標本的患者分別為112例和55例，治療48周后，其Knodell炎癥壞死評分變幅分別為(-3.4±2.9)分和(-0.3±3.2)分，中位變幅分別為-3分和0分；Knodell纖維化評分變幅分別為(-0.3±0.7)分和(-0.1±0.9)分，中位變幅分別為0分和0分。根據Wilcoxon秩和檢驗，治療48周后2組Knodell炎癥壞死評分和纖維化評分比較差異均有統計學意義。提示阿德福韋酯10 mg治療48周可使HBeAg陰性患者炎癥壞死評分和纖維化評分顯著減少。

在后續的研究中[12-13]，阿德福韋酯治療患者中79例繼續服用阿德福韋酯，40例轉為安慰劑治療，而安慰劑組中的60例患者轉為阿德福韋酯治療，共進行了長達240周研究。治療96周時對47例患者進行肝臟活檢，持續阿德福韋酯治療患者在48，96周的Knodell評分平均變幅分別為-4.4分和-4.7分，安慰劑轉為阿德福韋酯治療患者平均變幅分別為+0.9分和-2.4分，而阿德福韋酯轉為安慰劑治療患者平均變幅分別為-4.3分和+1.4分。96周末，持續阿德福韋酯治療組的Knodell炎癥活動評分改善、穩定、惡化的比例分別為89%、11%、0，安慰劑轉為阿德福韋酯治療組分別為70%、10%、20%，阿德福韋酯轉為安慰劑治療組分別為50%、25%、25%；96周末的Ishak纖維化評分降幅為(0.63±1.07)分，中位降幅為1分，與阿德福韋酯轉為安慰劑組之間的差異有統計學意義。提示HBeAg陰性患者延長阿德福韋酯治療時間可能得到更顯著的組織學改善，而阿德福韋酯治療終止可能會失去已獲得的組織學效益。該研究有125例患者持續至240周，其中有肝活檢的患者46例。治療192周和240周的Knodell炎癥壞死評分改善率分別為86%和83%，Ishak纖維化評分改善率分別為73%和75%，而Knodell炎癥壞死評分的中位變幅分別為-4.5分和-5分，Ishak纖維化評分的中位變幅均為-1.0分。Ishak評分減少1分以上的患者比例，治療48周為35%，治療192周(安慰劑轉為阿德福韋酯治療組)為55%(12/22)，治療240周(持續阿德福韋酯治療組)的為71%。7例(58%)治療前有橋狀纖維化或肝硬化的Ishak評分改善2分以上，3例(75%)治療前有肝硬化的改善4分。提示HBeAg陰性患者阿德福韋酯的延長治療能獲得更顯著的纖維化改善，甚至能逆轉肝硬化。

3 恩替卡韋治療CHB的肝臟組織學應答

Chang等[14]進行的一項多中心、隨機對照臨床試驗，對比評價了恩替卡韋和拉米夫定治療HBeAg陽性CHB患者52周的組織學變化。患者隨機被分配入恩替卡韋0.5 mg治療組(354例)或拉米夫定100 mg治療組(355例)，分別有340例恩替卡韋治療患者和321例拉米夫定治療患者完成了52周治療。在48周，對治療前Knodell炎癥壞死評分為2分以上的2組各314例患者進行了二次肝活檢。恩替卡韋治療組和拉米夫定治療組治療前的Knodell炎癥壞死平均評分分別為8.2分、8.1分，48周時平均評分分別為4.4分、4.6分。恩替卡韋治療組和拉米夫定治療組的組織學改善率分別是72%，62%，兩者之間的差異有統計學意義；無改善率分別為21%，24%。Ishak纖維化評分改善發生率分別為39%，35%，兩者之間的差異無統計學意義；Ishak纖維化評分惡化的發生率分別為8%，10%。Lai等[15]進行的一項多中心、隨機對照臨床試驗對比評價了恩替卡韋和拉米夫定治療HBeAg陰性CHB患者52周的組織學變化。患者隨機納入恩替卡韋0.5 mg治療組(325例)或拉米夫定100 mg治療組(313例)，分別有311例恩替卡韋治療患者和296例拉米夫定治療患者完成了52周治療。在48周，對治療前Knodell炎癥壞死評分為2分以上的恩替卡韋治療組和拉米夫定治療組各296例和287例患者進行了二次肝活檢。恩替卡韋治療組和拉米夫定治療組Knodell炎癥壞死平均評分，治療前分別為8.1分、7.8分，治療后分別為4.2分、4.6分。恩替卡韋治療組和拉米夫定治療組的組織學改善率分別是70%、61%，兩者之間的差異有統計學意義；無改善率分別為19%、26%。Ishak纖維化評分改善率分別為36%，38%，兩者之間的差異無統計學意義。說明無論HBeAg陽性和陰性患者，恩替卡韋和拉米夫定治療48周均可獲得顯著的組織學改善；雖然恩替卡韋組的組織學改善率顯著高于拉米夫定組，但纖維化改善率則相似于拉米夫定組。

徐嚴等[16]觀察了104例乙型肝炎肝硬化(包括代償期和失代償期)患者接受恩替卡韋治療96周的療效，其中37例患者具有治療前后匹配的肝活檢標本。104例患者治療前Child-Pugh評分：Child-Pugh A級患者3l例，B級患者52例，C級21例；治療96周后，Child-Pugh C級患者有9.5%出現疾病進展， B級患者有1.9%出現疾病進展，Child-Pugh A級患者未出現疾病進展。37例患者肝組織Knodell HAI評分均有不同程度下降，肝臟組織學改善率，Child-Pugh A級為81.0%，B級66.7%，C級為42.9%。治療前血清HBV DNA載量與Knodell HAI呈顯著正相關，治療后血清HBV DNA載量的降幅與Knodell HAI的降幅呈顯著正相關。提示血清HBV DNA載量是影響乙型肝炎肝硬化進展的一個重要因素，抗病毒治療能夠延緩乙型肝炎肝硬化的進展；恩替卡韋抗病毒治療越早，肝臟組織學改善的頻率越高，疾病進展的機會越小。

Chang等[17]對恩替卡韋Ⅲ期臨床研究中的69例患者進行了長期開放性治療的療效觀察，但恩替卡韋劑量改為1.0 mg，其中基線Knodell HAI評分≥2分且有可用的長期治療后肝組織標本的患者57例，89%的患者進行長期治療的早期聯合拉米夫定，其聯合治療中位時間為29周。57例患者的基線平均Knodell HAI和Ishak纖維化評分分別為為8.0分和2.4分，與其來源的Ⅲ期臨床試驗的總體基線平均Knodell HAI評分和Ishak纖維化評分相比差異無統計學意義，其中10例(18%)患者Ishak纖維化評分≥4分，平均治療時間為6年(3～7年)。結果顯示，第1年的組織學改善率為73%，長期治療后組織學改善率為96%；第1年的Knodell炎癥壞死評分平均變幅為-3.39分，長期治療后平均變幅為-6.37分；Ishak纖維化評分減少1分以上的患者比例第1年為32%，長期治療后為88%(50/57)；第1年的Ishak纖維化評分平均減少0.2分，長期治療后平均減少1.53分；基線Knodell炎癥壞死評分≥4分的患者，第1年減為≤3分的患者比例為22%，長期治療減為≤3分的患者比例為75%；基線Ishak纖維化評分≥2分的患者占72%，長期治療后評分均減為1分或0分；但有1例Ishak纖維化評分從基線時的1分，在長期治療后增長為2分，而其Knodell炎癥壞死評分有所改善，從基線時3分減少為1分，且該患者在第二次肝穿時HBV DNA不可測且ALT正常；10例治療前為進展期纖維化或肝硬化的患者(Ishak纖維化評分≥4分)，長期治療后所有患者的Ishak纖維化評分減少至少1分，平均減少1.5分；4例治療前有肝硬化者(Ishak纖維化評分≥5)，所有患者的Ishak纖維化評分均有改善，平均減少3分；有1例治療前Ishak評分為6分的患者，48周時評分未變，到268周評分為2分。提示盡管恩替卡韋治療第1年大部分患者組織學得到改善，但是只有少部分患者的纖維化得到改善，恩替卡韋長期治療能使初始治療的HBeAg陽性和陰性的CHB患者的組織學和纖維化水平均得到明顯改善，甚至逆轉肝硬化，并且組織學和纖維化改善程度顯著高于治療1年。

4 替比夫定治療CHB的肝臟組織學應答

Lai等[18]組織的一項多中心隨機、雙盲對照試驗中，患者按1∶1隨機分成替比夫定治療組(680例)和拉米夫定治療組(687例)，其中有18例替比夫定治療患者和32例拉米夫定治療患者因治療不良反應、疾病進展、未見明顯效果而在52周前退出了試驗。替比夫定(458例)和拉米夫定(463例)治療的HBeAg陽性患者的基線平均Knodell HAI評分分別為8.9分和9.0分，平均Knodell炎癥壞死評分分別為7.4分和7.3分，平均Ishak纖維化評分分別為2.1分和2.2分；替比夫定(222例)和拉米夫定(224例)治療的HBeAg陰性患者的基線平均Knodell HAI評分分別為9.0分、9.6分，平均Knodell炎癥壞死評分分別為7.3分和7.6分，平均Ishak纖維化評分分別為2.3分和2.5分。治療52周末，替比夫定和拉米夫定治療的HBeAg陽性患者的組織學改善率分別為64.7%和56.3%，兩者之間的差異有統計學意義；HBeAg陰性患者分別為66.6%和66.0%，兩者之間的差異無統計學意義。替比夫定和拉米夫定治療的HBeAg陽性患者組的Knodell HAI評分分別平均改善3.92分和3.64分，兩者之間的差異無統計學意義；替比夫定、拉米夫定治療HBeAg陰性患者組分別平均改善3.85分和3.73分，兩者之間的差異無統計學意義。基線為橋狀纖維化或肝硬化(Ishak纖維化評分為4～6分)的HBeAg陽性患者，替比夫定和拉米夫定治療后Ishak纖維化評分降至0～3分的發生率分別為68%和61%，兩者之間的差異無統計學意義；HBeAg陰性患者分別為59%和46%，兩者之間的差異無統計學意義。基線Ishak纖維化評分為0～3分的患者，替比夫定和拉米夫定治療后纖維化進展Ishak纖維化評分>3分的發生率，無論HBeAg陽性還是HBeAg陰性患者均只有1%。提示替比夫定治療HBeAg陽性患者1年后的組織學改善率顯著高于拉米夫定，但替比夫定治療HBeAg陰性患者1年后的組織學改善率與拉米夫定比較差異無統計學意義。

Hou等[19]觀察了替比夫定和拉米夫定序貫替比夫定治療的60例獲得持續充分病毒學應答(血清HBV DNA<300 copies/mL)患者的5年肝臟組織學變化。其中41例HBeAg陽性，19例HBeAg陰性；35例連續使用替比夫定治療，25例在拉米夫定治療2年后轉為替比夫定治療。60例患者的基線血清HBV DNA載量為(8.5±1.7)log10copies/mL，Knodell炎癥壞死評分為(7.3±3.1)分，Ishak纖維化評分為(2.2±1.2)分。5年后，Knodell炎癥壞死評分≤3分的患者比例為98%，Ishak纖維化評分≤1分的患者比例為85%；Knodell HAI評分的降幅為(6.0±3.0)分，Ishak纖維化評分的降幅為(1.3±1.2)分。基線表現為橋接纖維化或肝硬化(Ishak纖維化評分為4～6分)的患者有6例，5年后其Ishak纖維化評分的中位值為3.0分。提示替比夫定或拉米夫定序貫替比夫定治療獲得長期持續充分病毒學應答的患者，絕大多數患者能獲得顯著的肝臟組織學改善，并且能使多數存在代償期進展期或肝硬化的患者的纖維化得到逆轉。

5 替諾福韋酯治療CHB的肝臟組織學應答

Marcellin等[20]組織的一項多中心隨機、雙盲對照試驗中，HBeAg陰性患者按2∶1隨機分成替諾福韋酯治療組(250例)和阿德福韋酯治療組(125例)，HBeAg陽性患者按2∶1隨機分成替諾福韋酯組(176例)和阿德福韋酯組(90例)。替諾福韋酯和阿德福韋酯治療HBeAg陽性患者的基線Knodell炎癥壞死評分分別為(8.3±2.14)分和(8.3±2.27)分，Knodell纖維化評分分別為(2.3±1.23)分和(2.4±1.19)分；HBeAg陰性患者的基線Knodell炎癥壞死評分為(7.8±2.44)分和(7.9±2.18)分，Knodell纖維化評分分別為(2.3±1.21)分和(2.4±1.23)分。治療48周后，達到初始治療終點即同時滿足HBV DNA<400 copies/mL且組織學改善，替諾福韋酯和阿德福韋酯治療的HBeAg陽性患者分別為66%和12%，HBeAg陰性患者分別為71%和49%，兩者之間的差異均有統計學意義。不考慮病毒學應答，治療48周后，替諾福韋酯和阿德福韋酯治療組的組織學改善率，HBeAg陽性患者分別為74%和68%，HBeAg陰性患者分別為72%和69%，兩者之間的差異均無統計學意義；其中Knodell炎癥壞死評分減少的發生率HBeAg陽性患者分別為78%和71%，HBeAg陰性患者分別為78%和74%，兩者之間的差異均無統計學意義；Knodell纖維化評分減少的發生率，HBeAg陽性患者分別為2%(3/176)和3%，HBeAg陰性患者分別為6%(16/250)和9%，兩者之間的差異均無統計學意義。提示替諾福韋酯治療1年后，HBeAg陽性和HBeAg陰性患者均有顯著的組織學改善，但2組組織學改善率比較差異無統計學意義。

6 小結與展望

有限的臨床研究顯示，CHB患者接受核苷(酸)類藥物的長期抗病毒治療，通過持續抑制HBV復制，能有效緩解肝臟炎癥和延緩、穩定甚至逆轉肝纖維化。基于肝臟組織學改善特別是肝纖維化逆轉的HBV受抑程度和受抑時間是對調整和優化治療方案、決定是否停藥的關鍵因素。

早期一些研究指出，核苷(酸)類藥物對HBV復制的抑制程度與肝臟組織學改善程度呈顯著正相關[21]；雖然相關的臨床研究已經顯示將HBV DNA載量持續控制到不可檢測水平有助于肝臟組織學改善，但能夠獲得包括炎癥活動的減輕和纖維化逆轉的肝臟組織學改善的血清HBV DNA載量的最佳域值尚未被確定。

根據目前的研究資料，核苷(酸)類藥物抗病毒治療1年能夠使多數CHB患者肝臟炎癥活動度有所減輕，但只能使少數患者肝臟纖維化得以逆轉；治療2年能夠使多數CHB患者肝臟炎癥活動度有所減輕并伴隨肝臟纖維化得以逆轉，但樣本數量較小，需要通過擴大樣本數量來進一步證實。治療4～5年能夠使絕大多數CHB患者肝臟炎癥活動度有所減輕并伴隨肝臟纖維化得以逆轉。確定能夠獲得纖維化逆轉的最佳療程還需要進一步的研究。

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張占卿，E-mail:doctorzzqsphc@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.09.041

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A

1008-8849(2015)09-1016-05

2014-03-25