大劑量鹽酸氨溴索治療急性百草枯中毒肺損傷的臨床研究

王 煜，劉振寧，趙 敏

大劑量鹽酸氨溴索治療急性百草枯中毒肺損傷的臨床研究

王 煜*，劉振寧，趙 敏

目的 觀察大劑量鹽酸氨溴索治療急性百草枯(PQ)中毒肺損傷的臨床效果。方法 將40例急性百草枯中毒肺損傷患者分為治療組(20例)和對照組(20例)，對照組給予常規治療，治療組在對照組治療基礎上加用鹽酸氨溴索注射液20 mg/(kg·d)靜脈滴注q12h，連用5 d；觀察兩組動脈血氣、HRCT變化，發生多臟器功能障礙綜合征(MODS)病例，病死率與死亡病例存活時間。檢測兩組患者治療前后血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)及血清TNF-α、IL-6水平。結果 治療后兩組動脈氧分壓、氧合指數、HRCT改變等均有所改善(P<0.01或P<0.05)，治療組與對照組比較改善更為顯著(P<0.05)。治療組發生MODS病例數少于對照組(P<0.05)，兩組病死率比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者治療后血清MDA水平均下降，治療組治療后MDA水平下降較對照組更為明顯(P<0.05)；兩組患者治療后血清SOD水平均升高,治療組治療后SOD水平升高較對照組更為明顯(P<0.05)。與治療前比較，兩組患者血清TNF-α和IL-6水平均顯著降低(P<0.01)；與對照組比較，治療組患者TNF-α和IL-6降低更顯著(P<0.05)。結論 大劑量鹽酸氨溴索注射液通過提高機體抗氧化能力，抑制脂質過氧化反應，抑制促炎因子的水平，減輕肺損傷，對急性PQ中毒肺損傷有一定治療作用。

鹽酸氨溴索；急性百草枯中毒；急性肺損傷；氧自由基；炎癥因子

0 引言

百草枯(Paraquat,PQ)化學名稱是1-1-二甲基-4-4-聯吡啶陽離子鹽，它是一種高效能的非選擇性接觸型除草劑，經消化道、皮膚和呼吸道吸收，毒性累及全身多個臟器，肺是主要靶器官，無特效解毒劑，死亡率極高。近來研究顯示，大劑量鹽酸氨溴索(HAMB)具有清除氧自由基、減少炎性介質的釋放，促進肺表面活性物質形成的作用[1]。本研究旨在探討HAMB治療急性百草枯中毒肺損傷的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇本院急診科2008年1月至2012年12月收治的40例急性PQ中毒肺損傷患者為研究對象，所有病例均符合中華醫學會重癥醫學分會制定的急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征(ALI/ARDS)診斷標準。其中男15例，女25例；年齡16～57歲，平均(30.1±9.2)歲；服藥量20～150 mL；中毒前無心、肺、肝、腎基礎疾病史。入院后按隨機分配原則分為對照組(20例)和治療組(20例)，兩組患者的年齡、服藥量、服藥后至就診時間、急性生理與慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ)比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者入院時一般情況比較

1.2 治療方法 對照組：患者在入院6 h內立即開始反復徹底洗胃，直至洗出液為清水樣物，給予活性炭1 g/(kg·d)，每4～6 h 1次代茶飲；20%甘露醇導瀉，療程3 d；常規補液、利尿、保護胃腸道粘膜及大劑量糖皮質激素治療；強化血液灌流：第1天8 h，第2天6 h，以后每天2 h，連用5 d。治療組在上述治療基礎上加用HAMB注射液(勃林格殷格翰國際公司)20 mg/(kg·d)，q12h靜滴，連續5 d。

1.3 檢測指標及方法 ①監測兩組治療前及治療5 d后動脈氧分壓(PaO2)、氧合指數(PaO2/FiO2)、肺HRCT有好轉病例(雙肺浸潤減輕、無或較小進展)；②2個或2個以上器官功能障礙，無干預情況下不能維持內環境穩定為MODS;比較兩組患者病死率及死亡病例存活時間；③檢測兩組治療前及治療5 d后丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)水平。MDA測定用硫代巴比妥酸比色法；SOD測定采用黃嘌呤氧化酶法,試劑盒購自南京建成生物工程研究所；④采用酶聯免疫吸附法檢測兩組治療前及治療5 d后TNF-α和IL-6的水平，試劑盒購自北京邦定生物公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。

2 結果

2.1 動脈血氣 治療組和對照組患者治療后PaO2、PaO2/FiO2均顯著升高(P<0.01)。經大劑量鹽酸氨溴索治療后，與對照組患者比較，治療組患者的PaO2、PaO2/FiO2升高更顯著(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后動脈血氣指標變化比較

注：與治療前比較，*P<0.01；與對照組比較，#P<0.05

2.2 兩組患者HRCT、MODS、病死率與死亡病例存活時間比較 經大劑量鹽酸氨溴索治療后，治療組患者HRCT提示肺損傷好轉18例，對照組11例，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)；治療組發生MODS的病例數顯著低于對照組(P<0.05)；與對照組患者比較，治療組患者的病死率差異無統計學意義(P>0.05)，但死亡病例存活時間顯著延長(P<0.05)。見表3。

2.3 兩組患者治療前、后血清MDA、SOD水平比較 與治療前比較，兩組患者血清MDA均顯著降低、SOD顯著升高(P<0.01)，經大劑量鹽酸氨溴索治療后，治療組效果優于對照組(P<0.05或P<0.01)。見表4。

表3 兩組患者HRCT、MODS、病死率與死亡病例存活時間比較(例)

注：與對照組比較，*P<0.05

表4 兩組患者治療前、后血清MDA和SOD水平比較

注：與治療前比較，*P<0.01；與對照組比較，#P<0.05

2.4 兩組患者治療前、后血清TNF-α和IL-6水平比較 與治療前比較，兩組患者血清TNF-α和IL-6水平均顯著降低(P<0.01)；經大劑量鹽酸氨溴索治療后，與對照組比較，治療組患者TNF-α和IL-6降低更顯著(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前、后血清TNF-α和IL-6水平比較

注：與治療前比較，*P<0.01；與對照組比較，#P<0.05

3 討論

PQ毒性累及全身多個臟器，嚴重者可導致多臟器功能不全綜合征，其中肺是主要靶器官，可導致“百草枯肺”，早期表現為ALI或ARDS，后期則出現肺泡內和肺間質纖維化，是百草枯中毒患者死亡的主要原因，病死率高達50%～70%[2-6]。PQ致多臟器損傷的機制尚未完全闡明，目前研究主要涉及氧自由基、鈣超載、炎癥介質、基因表達異常等方面，其中氧化應激反應在PQ中毒的發病機制中占重要地位[7]。PQ為一種電子受體，以二價陽離子形式吸收入血，分布于各組織器官，被Ⅰ、Ⅱ型肺泡上皮細胞主動轉運而攝取到細胞內，作用于細胞內的氧化還原反應，生成大量活性氧自由基、引起細胞脂質過氧化，造成組織細胞的氧化性損害。同時PQ還會使體內超氧化物酶、過氧化氫酶及還原型谷胱甘肽(GSH)減低，從而加重病理損害。由于肺泡組織對PQ具有主動攝取和蓄積特性，故肺損傷為最突出的表現。此外，肺局部免疫細胞被PQ異常激活，除了直接的細胞毒性，活性氧還通過吸引和激活粒細胞，增加花生四烯酸代謝合成物，如血栓素、前列腺素E、白細胞三烯C4等參與炎癥過程[8]。由于氧自由基不易直接測定，本實驗選用MDA和SOD作為研究指標，二者水平的變化大致反映機體清除氧自由基、抗脂質過氧化損傷的能力[9]。本研究結果發現，與治療前比較，經大劑量鹽酸氨溴索治療后，治療組和對照組患者血清MDA均顯著降低、SOD顯著升高(P<0.01)，治療組效果優于對照組(P<0.05)，提示氧自由基損傷參與了PQ中毒的發病過程。

PQ有強烈的刺激和腐蝕作用，可造成機體一系列應激反應，刺激神經、內分泌和免疫系統釋放大量細胞因子、前炎性遞質，趨化因子等多種生物活性因子的合成和釋放，促進炎癥及其肺纖維化的發生發展。TNF-α為體內細胞因子調節網絡的啟動因子，是啟動ALI/ARDS的關鍵細胞因子，和白細胞介素等被稱為前炎癥細胞因子。TNF-α是一種多肽類細胞因子，主要由激活的單核-巨噬細胞在內毒素、炎癥介質、IL-6等細胞因子作用下，以自分泌或旁分泌的方式作用于靶細胞而引起廣泛的生物學效應。TNF-α是早期的效應因子，可能是炎癥反應的始動因素，在肺損傷后可提前表達。TNF-α既可直接作用于血管內皮細胞，使內皮細胞受損，毛細血管通透性增加；又可刺激肺泡巨噬細胞、上皮細胞和間質細胞，刺激粒細胞粘附，引起呼吸爆發，繼發性脫顆粒，釋放大量損傷介質；激活核因子κB介導其他細胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8)的合成與釋放，啟動炎癥級聯反應[10-13]。研究表明，ARDS患者循環血液中的TNF-α水平增高與肺損傷的嚴重程度正相關[14]。IL-6作為炎性細胞分化的主要調節因子，由激活的巨噬細胞、淋巴細胞及上皮細胞分泌。在LPS介導ALI/ARDS中，IL-6可被LPS直接或經前炎性因子TNF-α、IL-1刺激上述細胞大量產生。IL-6不但可以促進細胞間黏附分子1的表達，還可以促進淋巴細胞的分化和炎性激活，使炎性損傷反應進一步加強。IL-6還可促進中性粒細胞呼吸爆發和脫顆粒，同時刺激肝細胞產生急性期蛋白，導致劇烈的全身炎癥反應，是ARDS的重要因素[15-19]。實驗發現，在ALI時血清中IL-6濃度非常高，IL-6水平可敏感地反映出組織損傷的程度[19]。TNF-α與IL-6在炎癥反應中，可以促進細菌的增殖，從而導致MRDS的發生。本研究結果顯示，常規治療后兩組患者血清TNF-α和IL-6水平均較治療前改善，因此血液凈化和大劑量糖皮質激素等綜合治療措施能夠抑制炎癥介質釋放，幫助組織修復，減輕百草枯中毒肺損傷的炎癥反應，而HAMB治療后血清TNF-α和IL-6水平較對照組改善更顯著。由此可見，炎癥反應參與了PQ中毒肺損傷過程，抑制中毒后的炎癥反應成為改善PQ中毒預后的一個新方向。

HAMB作為一種臨床上常用的黏液溶解劑，除具有一定的促進肺表面活性物質相關蛋白A(SP-A)合成及分泌的作用，改善氣管纖毛的活性，增加纖毛運輸能力，調節黏液性分泌，緩解氣道平滑肌痙攣和收縮外，還能有效清除體內的氧自由基，增強機體抗氧化能力，抑制過氧化物產生，對ALI與ARDS引起的細胞損傷具有保護作用；同時，抑制單核細胞合成和釋放前炎癥因子TNF-α、IL-6及IL-1等，調節細胞內鈣離子的濃度并抑制炎癥介質的合成和釋放，減輕肺部炎癥[20-23]；具有降低氣道阻力和高反應性的作用，對急性PQ中毒肺損傷有積極的治療作用。本研究結果顯示，治療后兩組患者動脈氧分壓、氧合指數、HRCT改變等均改善，HAMB治療組與對照組比較改善更為顯著(P<0.05)，表明大劑量氨溴素對急性PQ中毒肺損傷有一定治療作用，HAMB可能通過提高機體抗氧化能力，抑制脂質過氧化反應，抑制促炎因子的水平，減輕肺充血/滲出，改善肺順應性，從而減輕肺損傷。兩組患者雖然死亡病例存活時間比較差異有統計學意義，但病死率均未降低。本研究中，未觀察到與氨溴索相關的不良反應，患者耐受性均良好。由于本研究樣本量偏少，所以HAMB治療急性百草枯中毒肺損傷的療效，還有待于多中心大樣本的隨機對照試驗論證。

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Effects of high dose ambroxol hydrochloride in the treatment of pulmonary damage in acute paraquat poisoning

WANG Yu*,LIU Zhen-ning,ZHAO Min

(Department of Emergency，Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Objective To observe the effect of high dose ambroxol hydrochloride in the treatment of pulmonary damage in acute paraquat poisoning.Methods Forty patients of acute paraquat poisoning with pulmonary damage were randomly divided into 2 groups: control group (n=20) and treatment group (n=20).Control group received conventional therapy,and the treatment group was added with intravenous infusion of ambroxol hydrochloride 20 mg/(kg·d) q12h for 5 d.The artery blood gas,HRCT film changes,the number of cases with multiple organ dysfunction syndrome (MODS),mortality,and survival time of the death cases were observed.Serum MDA,SOD and TNF-α,IL-6 levels were measured in 2 groups before treatment and at 5 d after treatment.Results After treatment,the oxygen partial pressure,oxygenation index,and HRCT film changes were all improved in the 2 groups (P<0.01 orP<0.05),there was significant difference between the two groups (P<0.05).The number of MODS cases in treatment group were lower than those in control group (P<0.05),but no significant difference was found in mortality between the two group (P>0.05).After treatment,plasma level of MDA all decreased in the 2 groups,there was significant difference between the two groups (P<0.05); plasma level of SOD all rose in the 2 groups,there was significant difference between the two groups(P<0.05).After treatment,plasma level of TNF-α,IL-6 all decreased in the 2 groups,there was significant difference between the two groups(P<0.05).Conclusion High dose ambroxol can be adopted to improve the ability of anti-oxidantion of the organism,inhibit lipid peroxidation and the levels of proinflammatory factor,lessen pulmonary damage,thus it has a certain therapeutic effect for treatment of acute paraquat poisoning.

Ambroxol hydrochloride; Acute paraquat poisoning; Acute pulmonary damage; Oxygen free radical; Inflammatory factor

2015-01-04

中國醫科大學附屬盛京醫院急診科，沈陽 110004

國家臨床重點專科建設項目衛辦醫政函2012[649號]

10.14053/j.cnki.ppcr.201507008

*通信作者