五廠家維C銀翹片對乙酰氨基酚的體外溶出度評價

王 翼，王 偉，張 倩，卞華晴

五廠家維C銀翹片對乙酰氨基酚的體外溶出度評價

王 翼*，王 偉，張 倩，卞華晴

目的 測定市售維C銀翹片對乙酰氨基酚的體外溶出度，反映產品的內在質量。方法 采用高效液相色譜法，根據我國藥典和日本橙皮書對對乙酰氨基酚片的體外溶出要求，分別在5種介質中測定其體外溶出度。結果 5個廠家的維C銀翹片對乙酰氨基酚片的體外溶出均達不到要求。結論 維C銀翹片應增加體外溶出度檢測，以提高產品質量。

維C銀翹片；對乙酰氨基酚；溶出；高效液相色譜

0 引言

維C銀翹片為中西藥復方制劑，疏風解表，清熱解毒，臨床上常用于外感風熱所致的流行性感冒[1]。到目前為止，國家食品藥品監督管理局已陸續頒布了338個生產批文[2]，生產廠家眾多。但在其質量控制(2010版中國藥典一部)上，對發揮藥效的主要成分對乙酰氨基酚(每片含105 mg)僅有含量要求。而對于口服固體制劑，體外溶出度是評價藥品質量非常重要的一個指標，且在我國和日本的藥品質量標準[3-4]中，對“單方制劑”——對乙酰氨基酚片均有溶出度要求，且后者更加嚴格。目前已有文獻[5-8]報道了維C銀翹片的溶出度相關問題，但其共同點都是采用單一溶出介質來評價產品的溶出情況。鑒于此，本文分別按照我國和日本對對乙酰氨基酚片的溶出要求，以上市的5個不同廠家生產的維C銀翹片為對象，采用高效液相色譜法，在不同溶出介質中，對其主要成分——對乙酰氨基酚進行體外溶出測定，以反映不同廠家產品間的內在質量差異，也進一步說明溶出度檢測的必要性。

1 儀器與試藥

高效液相色譜儀(日本島津公司，包括LC-20AT泵，DGU-20A3在線脫氣機，CTO-10AS VP柱溫箱，SPD-20A紫外檢測器)，AL-104電子天平[梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司]，ZRS-8L智能溶出試驗儀(天津市天大天發科技有限公司)。

維C銀翹片(A、B、C、D、E共5個廠家，批號：130310、20140124、130602、130906、20131202)，對乙酰氨基酚對照品[批號：71302229，河北冀衡(集團)藥業有限公司]；甲醇(色譜純，批號：20130115，上海強順化學試劑有限公司)，鹽酸、氯化鈉、冰醋酸、醋酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀均為分析純。

2 方法與結果

2.1 對乙酰氨基酚的含量測定

2.1.1 對照品和供試品溶液的制備 對照品溶液的制備：精密稱定對乙酰氨基酚對照品20 mg于100 mL容量瓶中，加流動相超聲溶解并稀釋至刻度，搖勻，得濃度為200 μg/mL的對照品儲備液。精密移取對照品儲備液5 mL于100 mL容量瓶，加流動相稀釋至刻度，搖勻，即得濃度為10 μg/mL的對照品溶液。

供試品溶液的制備：取本品20片，去包衣，精密稱定，研細。精密稱取細粉約0.03 g至100 mL容量瓶中，加流動相超聲溶解，并稀釋至刻度，搖勻，過濾。精密移取續濾液1 mL至10 mL容量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，經0.45 μm微孔濾膜過濾，即得供試品溶液。

2.1.2 色譜條件及系統適應性試驗 色譜柱：Inertsil ODS-SP(4.6 mm×250 mm，5 μm)；流動相：磷酸鹽緩沖液(pH 4.5)-甲醇(50∶50)；柱溫：30.0 ℃；流速：0.800 mL/min；檢測波長：243 nm；進樣體積：20 μL。分別取對照品溶液和供試品溶液注入色譜儀，色譜圖見圖1，理論塔板數按對乙酰氨基酚計算不低于3 500，拖尾因子為1.09、分離度為2.18。

圖1 對照品(A)及供試品(B)色譜圖

2.1.3 線性關系考察 以流動相為溶劑對對照品儲備液進行系列稀釋，得不同濃度的對照品溶液，分別注入色譜儀，以峰面積對濃度進行線性回歸，得回歸方程為A=122 543 C-50 147，相關系數r=0.999 9，在2～140 μg/mL范圍內，線性關系良好。

2.1.4 精密度試驗 取對照品溶液，連續進樣6次，記錄峰面積，結果對乙酰氨基酚的峰面積RSD值為1.1%。

2.1.5 重復性試驗 按“2.1.1”項方法平行制備6份供試品，分別進樣，記錄對乙酰氨基酚的峰面積，計算對乙酰氨基酚的含量，結果RSD為0.8%。

2.1.6 穩定性試驗 取供試品溶液，室溫放置，每隔2 h進樣，記錄峰面積，結果12 h內對乙酰氨基酚峰面積RSD為1.3%。

2.1.7 樣品含量測定 取待測樣品，按“2.1.1”項方法制備供試品溶液，進樣，記錄峰面積，根據標準曲線方程計算樣品含量。結果，5個廠家(A、B、C、D、E)產品的對乙酰氨基酚的含量均符合要求，分別為標示量的106.7%±1.2%、104.0%±0.4%、99.7%±0.3%、92.8%±0.8%、105.4%±1.6%(n=3)。

2.1.8 回收率試驗 分別稱取已知含量(約相當于對乙酰氨基酚12 mg)的樣品細粉9份，精密稱定，置100 mL容量瓶中，分別按80%(約10 mg)、100%(約12 mg)、120%(約14 mg)加入對乙酰氨基酚對照品，用流動相超聲溶解，并稀釋至刻度，搖勻，過濾。精密移取續濾液1 mL至10 mL容量瓶，用流動相稀釋至刻度，經0.45 μm微孔濾膜過濾，進樣，記錄峰面積，根據標準曲線方程，計算含量，結果平均回收率為98.3%±2.1%(n=9)。

2.2 對乙酰氨基酚的溶出度測定 根據對乙酰氨基酚片的我國現行質量標準[3]，采用轉籃法，轉速為100 r/min，以稀鹽酸(取鹽酸234 mL稀釋至1 000 mL)24 mL加水至1 000 mL為溶出介質。

根據對乙酰氨基酚片的日本橙皮書標準，采用槳法，轉速為50 r/min，介質分別為pH 1.2的溶液(pH=1.2鹽酸溶液：取氯化鈉2.0 g，加水適量使溶解，加鹽酸7 mL，再加水稀釋至1 000 mL，即得)、pH 4.0醋酸鹽緩沖液(0.05 mol/L醋酸溶液∶0.05 mol/L醋酸鈉溶液=16.4∶3.6)、pH 6.8磷酸鹽緩沖液(稱取磷酸二氫鉀3.4 g，十二水合磷酸氫二鈉8.96 g，加水溶解，稀釋至1 000 mL，再用水稀釋一倍，即得)和水，體積均為900 mL。

照中國藥典溶出度測定法(附錄XC)，分別于5、10、15、30、45、60 min取樣10 mL，經0.45 μm微孔濾膜過濾，取續濾液進樣，測得對乙酰氨基酚的峰面積，代入標準曲線方程，求得對應的溶出度，溶出曲線見圖2。

根據我國對乙酰氨基酚片現行的質量標準，要求在30 min時的溶出度不低于80%，而根據日本橙皮書的要求，要求在以上4種不同的溶出介質中，在15 min時，溶出度均不低于80%。所以，從溶出度測定結果可以看出，所考察的5個廠家產品的對乙酰氨基酚的溶出度均十分不理想，且各廠家之間差異較大。

3 討論

體外溶出度的測定是反映口服固體制劑內在質量的一個非常重要的指標。筆者認為，既然“單方制劑”對乙酰氨基酚片有溶出度要求，則以對乙酰氨基酚作為主要發揮藥效的口服復方固體制劑，也應把“對乙酰氨基酚的體外溶出”作為其一項質量要求。從本文中可以看出，5個廠家產品的含量均合格，但溶出度卻差強人意。

圖2 五廠家(A、B、C、D、E)維C銀翹片體外溶出曲線圖

目前，我國正在開展仿制藥質量一致性評價工作[9]，測定產品在不同介質中的體外溶出行為，以更好地反映和控制產品質量，但其主要是針對“西藥”的口服固體仿制制劑。對于口服中藥固體制劑，筆者認為不僅應盡快增加“溶出度測定”這一檢測項目，也應根據“藥品質量一致性評價”的方法思路對市售的不同廠家生產的同一中成藥進行內在質量評價，督促生產廠家提高產品質量，保證患者用藥的療效一致。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(一部)[S].北京:中國醫藥科技出版社,2010:1141.

[2]國家食品藥品監督管理總局.藥品查詢.[EB/OL].http://app1.sfda.gov.cn/datasearch/face3/base.jsp.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[S].北京,中國醫藥科技出版社,2010:235.

[4]國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心.藥品體外溶出試驗信息庫[EB/OL].http://www.cde.org.cn/recommend.do?method=view&id=8.

[5]辛勛,朱輝.維C銀翹片的體外溶出度檢測[J].基層中藥雜志,1999,13(2)：6-7.

[6]沈春鳴.雙波長分光光度法測定維C銀翹片溶出速率[J].中國藥業,2003,12(9):35-36.

[7]王彤,孫冶.HPLC法測定維C銀翹片中對乙酰氨基酚的溶出度[J].中國藥事,2005,19(10):617-618.

[8]郭懷忠,龐曉敏,王進文,等.高效液相色譜法測定維C銀翹片溶出度的研究[J].中成藥,2011,33(7):1178-1182.

[9]國家食品藥品監督管理總局.國家食品藥品監督管理局關于開展仿制藥質量一致性評價工作的通知[EB/OL].2013-2-16.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/78516.html

Dissolution of paracetamol from 5 different brands of Vitamin C Yinqiao Tablets

WANG Yi*,WANG Wei,ZHANG Qian,BIAN Hua-qing

(Department of Chemistry，Taizhou Institute of Sci.&Tech.,NUST,Taizhou 225300,China)

Objective To determine the dissolution of paracetamol from 5 different brands of Vitamin C Yinqiao Tablets and to reflect the intrinsic quality.Methods The dissolution was determined in 5 different medium using HPLC according to the dissolution requirements of paracetamol tablets.Results The dissolution of Vitamin C Yinqiao Tablets from 5 factories failed to achieve the standards of Ch.P.and orange book.Conclusion The dissolution should be detected so as to improve the quality of Vitamin C Yinqiao Tablets.

Vitamin C Yinqiao Tablets; Paracetamol; Dissolution; HPLC

2014-12-09

南京理工大學泰州科技學院化工學院，江蘇 泰州 225300

江蘇省大學生實踐創新訓練計劃項目(201413842015Y)

10.14053/j.cnki.ppcr.201507018

*通信作者