氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊在靜脈鎮痛泵中的配伍相容性研究

陸連英，陳富超，徐傳念，楊興明，時曉亞

氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊在靜脈鎮痛泵中的配伍相容性研究

陸連英，陳富超，徐傳念，楊興明，時曉亞*

目的 考察氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊在0.9%氯化鈉注射液中的配伍相容性。方法 采用HPLC法測定配伍液中氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊的含量，分別于0、2、4、8、24、48、72 h時間點觀察配伍液是否出現沉淀、渾濁及顏色變化，同時測定配伍液pH值變化。結果 配伍液中氯諾昔康含量未見明顯變化，鹽酸昂丹司瓊含量隨時間延長逐漸降低，在2 h時含量低于90%，且出現少量絮狀沉淀。結論 在室溫條件下，氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊在0.9%氯化鈉注射液中不穩定，臨床不宜混合用于術后鎮痛。

氯諾昔康；鹽酸昂丹司瓊；配伍；穩定性；高效液相色譜法

0 引言

氯諾昔康為非甾體抗炎鎮痛藥，通過選擇性抑制環氧化酶-2活性而達到抗炎、鎮痛作用[1]。目前，氯諾昔康通過肌注、靜脈滴注或患者自控鎮痛用于術后疼痛的治療，臨床應用廣泛，其不良反應主要是胃腸道反應、凝血及腎毒性[2-4]。鹽酸昂丹司瓊是高度選擇性的5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑，具有強鎮吐作用，研究證實，鹽酸昂丹司瓊對預防化療、放療、術后的惡心嘔吐(PONV)與防治阿片類鎮痛藥物引起的惡心嘔吐有良好效果。有報道，將氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊聯合應用于術后靜脈自控鎮痛(PCA)，鎮痛效果良好，且術后惡心嘔吐的發生減少[5]。但將氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊聯合用于術后自控鎮痛24～48 h，兩藥在鎮痛泵中是否穩定，未見相關文獻報道。因此，本文采用HPLC法對氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊在自控鎮痛泵中的配伍相容性進行了考察，報道如下。

1 儀器與試劑

1.1 儀器 美國戴安Ultimate 3000高效液相色譜儀，包括四元低壓梯度泵、二極管陣列檢測器、變色龍色譜工作站；上海雷磁PHSJ-4A型酸度計；梅特勒MS105DU電子分析天平。

1.2 藥品與試劑 氯諾昔康對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號：100663-200501，純度：99.5%)；鹽酸昂丹司瓊對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號：100559-200301，純度：99.3%)；注射用氯諾昔康(8 mg/瓶，浙江震元制藥有限公司，批號：14062626)；鹽酸昂丹司瓊注射液(8 mg/4 mL，齊魯制藥有限公司，批號：30300916H)；氯化鈉注射液(0.9 g/100 mL，湖南科倫制藥有限公司，批號：F140123D)；乙腈為色譜純；磷酸二氫鉀(南京化學試劑有限公司)；水為已濾純化水；其他試劑均為分析純。

2 方法

2.1 氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊靜脈鎮痛液的配制 依據文獻[5]中氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊靜脈自控鎮痛用藥方案，取注射用氯諾昔康8支(64 mg)，分別用2 mL注射用水稀釋溶解，另取鹽酸昂丹司瓊注射液1支(8 mg)，用一次性注射器吸取上述溶液于一次性鎮痛泵輸液袋內，以0.9%氯化鈉注射液為溶媒稀釋至刻度，搖勻，在室溫[(25±1)℃]下避光放置，即可。

2.2 氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊鎮痛配伍液的穩定性考察 在0、2、4、8、24、48、72 h時間點，取氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊鎮痛配伍液適量，以0.9%氯化鈉注射液作對照，觀察是否有顏色變化、沉淀、渾濁、氣體產生，并測定配伍液的pH值，同時應用HPLC法測定配伍液中藥物的含量，以配制即刻氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊的含量為100%，計算其他各時間點的相對百分含量。

2.3 含量測定

2.3.1 標準儲備液的制備 分別取氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊對照品適量，精密稱定，加流動相(乙腈-0.05 mol/L磷酸二氫鉀水溶液)溶解并稀釋制成1.2 mg/mL的氯諾昔康與0.2 mg/mL鹽酸昂丹司瓊對照品儲備液，置冰箱中冷藏備用。

2.3.2 供試品溶液的制備 分別在“2.2”項下各時間點，取配伍液10 mL，用0.45 μm微孔濾膜過濾，棄去初濾液，取續濾液2.0 mL，置10 mL棕色量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，即為含量測定的供試品溶液。

2.3.3 色譜條件與系統適用性試驗 采用phenomenex Luna C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)色譜柱，以乙腈-0.05 mol/L磷酸二氫鉀水溶液(33∶67)為流動相，流速：0.8 mL/min；柱溫：30 ℃，進樣體積：20 μL，紫外檢測波長：380 nm (氯諾昔康)、306 nm(鹽酸昂丹司瓊)。

2.3.4 標準曲線的建立 精密吸取氯諾昔康(1.2 mg/mL)與鹽酸昂丹司瓊(0.2 mg/mL)對照品儲備液0.2、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5 mL置10 mL棕色量瓶中，并加流動相至刻度，搖勻，在上述色譜條件下分別進樣測定，記錄色譜峰面積，以濃度(C)對色譜峰面積(Y)進行線性回歸。

2.3.5 精密度試驗 取“2.3.4項”下氯諾昔康(120.0 μg/mL)與鹽酸昂丹司瓊(20.0 μg/mL)對照品溶液各20 μL，在上述色譜條件下分別進樣測定，記錄峰面積，重復測定6次，計算相對標準偏差(RSD)，考察儀器精密度。

2.3.6 供試品溶液穩定性試驗 按照“2.3.2”項下溶液制備方法，配制含氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊供試品的溶液，在室溫條件下，分別在0、2、4、8、24、48、72 h時間點進樣測定，記錄色譜峰面積，計算藥物含量，考察供試品溶液在72 h內的穩定性。

2.3.7 回收率試驗 分別精密稱取氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊對照品適量，以氯化鈉注射液為溶媒，配制高、中、低不同濃度的氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊配伍溶液，按供試品溶液制備方法配制樣品溶液，進樣20 μL測定，記錄色譜峰面積，采用外標法計算藥物含量，考察氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊的回收率。

3 結果

3.1 系統適應性試驗結果 在上述色譜條件下，氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊色譜峰理論塔板數均>3 000，保留時間分別為7.6、10.2 min，未見明顯雜質峰出現，分離度>1.5，色譜圖見圖1。

圖1 HPLC色譜圖

3.2 標準曲線與方法的精密度 氯諾昔康的線性回歸方程：Y=0.701 0 C+0.510 4，r=0.999 1，線性范圍：24.0～750.0 μg/mL；鹽酸昂丹司瓊的線性回歸方程:Y=2.170 4 C-6.575 0,r=0.999 4,線性范圍：2.0～50.0 μg/mL。精密度試驗結果，氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊峰面積的RSD分別為1.46%、1.25%。

3.3 樣品穩定性及回收率試驗結果 樣品穩定性結果表明，配制的樣品溶液在72.0 h內保持穩定。加樣回收率試驗結果見表1。

表1 氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊的回收率結果

3.4 配伍穩定性試驗結果 配伍液在測定初期為淡黃色液體，未見變色、沉淀、渾濁，無氣泡產生。但隨著時間延長，溶液即出現少量絮狀沉淀，且隨時間變化逐漸增多；經含量測定，配伍液中氯諾昔康含量未見明顯變化，而鹽酸昂丹司瓊含量逐漸降低，配伍液在不同時間點相對百分含量、pH值及外觀結果見表2。

表2 氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊配伍液穩定性試驗結果

4 討論

PONV是手術麻醉及術后的常見并發癥，患者的年齡、性別、麻醉方法與藥物、手術部位和手術方法等均可引發PONV。目前廣泛應用的PCA是導致PONV的主要原因，術后PCA鎮痛藥物可加重PONV的發生。目前，臨床上將昂丹司瓊、氟哌利多、甲氧氯普胺等藥物與鎮痛藥同時經PCA給藥用于術后鎮痛及預防術后PONV的發生[6]。但是，將不同藥物聯合使用，由于藥物性質不同，會出現水解、氧化還原、沉淀、氣體產生等一系列物理化學反應。因此，需要對配伍液在輸液中的穩定性進行研究，這是醫院藥學的重要研究內容，也是保障臨床配伍用藥安全的重要途徑。

目前，課題組對氯諾昔康PCA配伍液的穩定性進行了研究，已發現氯諾昔康與芬太尼[7]、氟哌利多[8]、鹽酸氯胺酮[9]、甲磺酸羅哌卡因[10]、酒石酸布托啡諾[11]等在鎮痛泵中均不穩定。為保障臨床用藥安全，本文采用HPLC法對氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊在PCA泵中的穩定性進行研究，本研究結果顯示：在室溫條件下，配伍液中氯諾昔康含量與pH值在72 h內無明顯變化，而鹽酸昂丹司瓊的含量隨時間變化逐漸降低，且配伍液在2 h即出現少量絮狀沉淀，沉淀隨時間變化逐漸增多。據文獻與說明書資料，鹽酸昂丹司瓊注射液在酸性溶液中(pH 4.0～5.5)中較穩定，而氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊鎮痛配伍液的pH值為堿性，配伍液析出絮狀沉淀可能為鹽酸昂丹司瓊的溶解度降低所致。

綜合配伍試驗各項結果，氯諾昔康與鹽酸昂丹司瓊鎮痛配伍液在0.9%氯化鈉注射液中不穩定，臨床應避免將其配伍用于術后自控鎮痛。

[1]方寶霞,陳富超,李鵬,等.氯諾昔康靜脈聯合用藥在術后鎮痛中的應用及評價[J].中國醫院用藥評價與分析雜志,2011,11(8):684-686.

[2]朱軍,陳富超,方寶霞,等.注射用頭孢噻肟鈉與注射用氯諾昔康的配伍穩定性研究[J].中國醫藥,2012,7 (10):1319-1320.

[3]方寶霞,陳富超,時曉亞,等.高效液相色譜法考察注射用頭孢呋辛鈉與注射用氯諾昔康的配伍穩定性[J].中國醫藥,2012,7(2):175-176.

[4]方寶霞,丁潔,陳富超,等.注射用氯諾昔康在不同pH 值氯化鈉注射液中的穩定性考察[J].實用藥物與臨床,2011,14(6):494-495.

[5]劉艷.氯諾昔康和芬太尼用于胸外科患者術后鎮痛的效果比較[J].中國醫師進修雜志,2012,35(30):66-67.

[6]吳新民,羅愛倫,田玉科,等.術后惡心嘔吐防治專家意見(2012)[J].臨床麻醉學雜志,2012,28(4):41-43.

[7]陳富超,張滔,方寶霞,等.注射用氯諾昔康與芬太尼注射液配伍穩定性考察[J].醫藥導報,2011,30(9):335-336.

[8]陳富超,李鵬,方寶霞,等.注射用氯諾昔康與氟哌利多注射液配伍穩定性研究[J].中國醫藥,2011,6(3):335-336.

[9]方寶霞,陳富超,時曉亞,等.注射用氯諾昔康與鹽酸氯胺酮注射液在0.9%氯化鈉注射液中的穩定性研究[J].中國藥師,2011,14(6):539-540.

[10]方寶霞,陳富超,李鵬,等.注射用氯諾昔康與甲磺酸羅哌卡因注射液配伍相容性研究[J].中南藥學,2012,10(10):749-752.

[11]方寶霞,朱軍,陳富超,等.酒石酸布托啡諾與氯諾昔康在靜脈鎮痛泵中的配伍穩定性研究[J].中南藥學,2013,11(10):732-735.

Physico-chemical stability of lornoxicam with ondansetron hydrochloride in patient controlled analgesia solution

LU Lian-ying,CHEN Fu-chao,XU Chuan-nian,YANG Xing-ming,SHI Xiao-ya*

(Department of Pharmacy,Dongfeng Hospital,Hubei University of Medicine,Shiyan 442008,China)

Objective To study the physico-chemical stability of lornoxicam with ondansetron hydrochloride in 0.9% sodium chloride injection.Methods The contents of lornoxicam and ondansetron hydrochloride in mixture solution were determined by HPLC.Solutions were visually inspected for precipitation,cloudiness,and discoloration at 0,2,4,8,24,48 and 72 h after compatibility.The changes in pH value of the mixture were recorded.Results No significant difference was found in the pH value and contents of lornoxicam,but the contents of ondansetron hydrochloride declined (<90%) with appearance of precipitation at the time point of 2 h.Conclusion The mixture of lornoxicam with ondansetron hydrochloride in 0.9% sodium chloride injection is unstable,and the clinical application for patient controlled analgesia should be avoided.

Lornoxicam; Ondansetron hydrochloride; Compatibility; Stability; HPLC

2014-10-14

湖北醫藥學院附屬東風醫院藥學部，湖北 十堰 442008

十堰市科學技術研究與開發計劃項目(2010st45)

10.14053/j.cnki.ppcr.201507019

*通信作者