前列地爾對急性腦干梗死患者預后及血清IL-6、S100B及TNF-α水平的影響

高國祥, 王靜冉

(河北省撫寧縣人民醫院 1. 神經內科; 2. 院感科, 河北 撫寧, 066300)

前列地爾對急性腦干梗死患者預后及血清IL-6、S100B及TNF-α水平的影響

高國祥1, 王靜冉2

(河北省撫寧縣人民醫院 1. 神經內科; 2. 院感科, 河北 撫寧, 066300)

摘要:目的探討前列地爾對急性腦干梗死患者預后及血清白細胞介素-6(IL-6)、S100B及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平的影響。方法選取82例急性腦干梗死患者，隨機分為觀察組和對照組，各41例。在常規治療基礎上，觀察組靜脈滴注前列地爾，對照組靜脈滴注奧扎格雷鈉，療程2周。比較2組臨床療效，治療前后美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)和Barthel指數(BI)評分，治療前及治療第3、14天血清IL-6、S100B及TNF-α水平的變化，及不良反應情況。結果觀察組臨床總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。治療后, 2組NIHSS評分較治療前顯著下降，而BI評分顯著增加(P<0.05或P<0.01), 其中觀察組改善顯著優于對照組(P<0.01)。治療后, 2組血清IL-6、S100B及TNF-α水平均較治療前有不同程度的下降，其中治療第14天下降更為明顯；觀察組治療第14天血清IL-6、S100B及TNF-α水平顯著低于對照組(P<0.01)。治療期間, 2組均未見嚴重不良反應發生。結論前列地爾可有效降低急性腦干梗死患者血清IL-6、S100B和TNF-α水平，減輕腦組織損傷，改善預后。

關鍵詞:前列地爾; 急性腦干梗死; 白細胞介素-6; S100B; 腫瘤壞死因子-α

急性缺血性腦卒中是臨床最為常見的腦卒中類型，占全部腦卒中的60%～80%, 其中以腦干梗死最為危險[1]。腦干梗死是指由椎基底動脈及其分支血管發生動脈栓塞、痙攣及炎癥或粥樣硬化引起的管腔狹窄或閉塞、缺血，從而導致腦橋或延髓、中腦缺血性壞死，并出現一系列神經系統癥狀及體征。因其梗死部位位于重要中樞，當腦組織壞死、缺血進入水腫期后，患者易出現心跳、呼吸驟停等癥狀，病情復雜且進展迅速，治療存在很大難度。傳統治療方法包括改善腦組織代謝、促進腦血循環及抗腦水腫等[2]。近年來，前列地爾作為一種選擇性血管擴張劑開始應用于臨床。因其具有促進血管擴張、保護血管內皮細胞、抑制血小板聚集及平滑肌細胞增殖等多種藥理作用，現已用于腦干梗死的治療[3]。本研究探討前列地爾對急性腦干梗死患者預后及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)及S100B水平的影響，現報告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2012年6月—2014年6月撫寧縣人民醫院收治的急性腦干梗死患者82例。入選標準: ① 經顱腦磁共振彌散加權成像(MRDW)診斷為急性腦干缺血性病變，但未見占位、出血; ② 符合2010年中國急性缺血性腦卒中診治指南中的急性腦干梗死診斷標準[4]; ③ 美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分為7～22分; ④ 發病至入院時間12～48 h。排除標準: ① 因腦出血、顱內占位性病變、創傷及眼病所致的腦梗死; ② 合并有嚴重肝腎原發性疾病，心力衰竭、心律失常等嚴重心血管疾病或造血系統原發性疾病; ③ 腎功能檢查血肌酐水平>正常值，肝功能檢查谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶水平>正常值上限1.5倍; ④ 前列地爾藥物過敏; ⑤ 妊娠或哺乳期女性。將患者隨機分為2組，每組41例。觀察組男23例，女18例；年齡29～76歲，平均(50.8±6.2)歲；梗死部位：腦橋25例，延髓9例，中腦7例；合并癥：高血壓31例，糖尿病23例，房顫1例。對照組男21例，女20例；年齡32～78歲，平均(52.6±7.0)歲；梗死部位：腦橋23例，延髓11例，中腦7例；合并癥：高血壓29例；糖尿病22例，房顫2例。2組患者性別、年齡、梗死部位及合并癥等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2　方法

1.2.1治療方法：2組均給予抗腦水腫、降低顱內壓、促進腦血循環及改善腦組織代謝等常規治療。在此基礎上，觀察組給予10 μg前列地爾注射液(北京泰德制藥股份有限公司，國藥準字H10980023)加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注，1次/d，療程為2周。對照組給予80 mg奧扎格雷鈉注射液(山西恒大制藥有限公司，國藥準字H20067342)加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注，1次/d，療程為2周。治療期間，2組均配合抗感染、降血糖、降血壓等對癥治療措施。

1.2.2血清IL-6、S100B、TNF-α水平檢測：治療前及治療第3、14天，分別抽取2組4 mL靜脈血，室溫放置2 h后離心15 min, 3 000 r/min，取500 μL血清置于-80 ℃冰箱冷藏。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)對血清IL-6、S100B及TNF-α水平進行測定，試劑盒均購自上海酶聯生物技術有限公司，且所有操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3　觀察指標

觀察2組臨床療效，治療前及治療第3、14天IL-6、S100B及TNF-α水平的變化；治療前及治療后，分別進行NIHSS及Barthel指數(BI)評分；并觀察治療期間不良反應的發生情況。

1.4　療效評定

根據《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》[5]及日常生活能力量表(ADL)評分方法進行療效評定。基本痊愈：神經功能缺損評分下降>90%，且ADL為0級；顯著改善：神經功能缺損評分下降46%～90%, 且ADL為1～3級；改善：神經功能缺損評分下降18%～46%; 無變化：神經功能缺損評分下降≤18%; 惡化：治療后神經功能缺損評分增加。總有效率=(基本痊愈+顯著改善+改善)/總例數×100%。

2結果

2.1　2組臨床療效比較

觀察組基本痊愈5例(12.2%), 顯著改善15例(36.6%), 改善18例(43.9%), 無變化2例(4.9%)，惡化1例(2.4%), 總有效率為92.7%。對照組基本痊愈3例(7.3%)，顯著改善12例(29.3%), 改善16例(39.0%), 無變化6例(14.6%), 惡化4例(9.8%), 總有效率為75.6%。觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2　2組治療前后NIHSS及BI評分比較

治療前, 2組NIHSS及BI評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組NIHSS評分較治療前下降，差異有統計學意義(P<0.01); 而BI評分增加，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01); 其中觀察組改善優于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

分

與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01;

與對照組比較，##P<0.01。

2.3　2組治療前后血清IL-6、S100B及TNF-α水平比較

治療前，2組血清IL-6、S100B及TNF-α水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療第3、14天，2組血清IL-6、S100B及TNF-α水平均較治療前有不同程度的下降，其中治療第14天下降更為明顯(P<0.05或P<0.01)；觀察組治療第14天血清IL-6、S100B及TNF-α水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

組別IL-6/(pg/mL)S100B/(μg/L)TNF-α/(ng/mL)觀察組(n=41)治療前67.9±30.70.9±0.42.6±0.4治療第3天52.8±20.6*0.7±0.4*2.4±0.4治療第14天42.5±16.2**##0.4±0.2**##1.8±0.2**##對照組(n=41)治療前65.8±29.90.9±0.62.5±0.5治療第3天58.1±26.70.9±0.72.5±0.5治療第14天54.4±16.5*0.7±0.2*2.1±0.2**

與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01; 與對照組比較，##P<0.01。

2.4　2組不良反應發生情況

治療期間，觀察組2例局部注射部位出現紅腫、疼痛等不適癥狀，經滴速調整后逐漸好轉；對照組3例出現輕微皮疹，經適當處理后逐漸消失, 2組均未見嚴重不良反應發生。

3討論

缺血性腦卒中是臨床常見的腦血管疾病，具有發病率高、致殘率高、致死率高等特點。作為上下行傳導束的必經之路，腦干是維持意識及生命活動的重要中樞，除嗅、舌下神經，其余10對腦神經傳導纖維與核團在此聚集。腦干梗死是一種比較少見的缺血性腦卒中，臨床以栓塞為主的后循環腦梗死較為多見，而后循環的側支循環相對較少[6-7]。腦干梗死臨床表現復雜多變，且病情進展迅速，治療相對困難。急性腦干梗死的早期治療主要是改善再灌注損傷，挽救缺血半暗帶，抑制血小板聚集，維持并恢復梗死區血供[8]。近年來，臨床上常采用靜脈溶栓、動脈溶栓、動靜脈聯合溶栓、超聲輔助溶栓、抗血小板、抗凝、保護神經細胞等各種方法治療急性腦干梗死。

前列地爾為一種血管擴張劑，其治療急性腦干梗死的機制包括: ① 通過靶向擴張栓塞部位的血管而使栓塞推向遠端，從而緩解供血，搶救缺血半暗帶，同時通過促進半暗帶局部血流，避免“盜血”的發生; ② 通過減少自由基生成來抑制因自由基所致的脂質過氧化反應，預防組織細胞缺血-再灌注損傷，從而發揮保護神經元的作用; ③ 通過激活腺苷酸環化酶來升高血小板內環磷酸腺苷水平，抑制血栓素A2釋放，從而阻止血小板聚集，預防血栓發生; ④ 通過加強紅細胞變形能力而使血液黏度得以降低，從而促進微循環[9]。此外，其還能抑制平滑肌細胞增殖，降低動脈膽固醇水平，避免動脈粥樣硬化的發生。本研究所使用的前列地爾注射液有效成分為前列腺素E， 其是一種將前列地爾包裹于脂微球內的載體制劑，具有很強的生物活性，藥效可維持12～24 h, 能明顯降低靜脈炎的發生率[10]。

IL-6具有調節細胞生長與分化、免疫應答、急性期反應等作用，并參與機體的抗感染免疫反應。其表達失調可引發多種疾病，臨床主要表現為IL-6水平增高。腫瘤的發生與發展、排斥反應程度及疾病的活動期均與IL-6水平增高密切相關，因此，定期檢測IL-6水平的變化可及時了解患者病情的變化。IL-6具有多種生物活性，在缺血性腦卒中的發生及發展中具有重要作用。研究發現，小鼠大腦中動脈梗死后，其血、大腦及淋巴結中IL-6、TNF-α水平顯著升高[11]。作為腦梗死的獨立損害因子, IL-6與腦梗死體積、血糖、纖維蛋白原、體溫等因素密切相關，且其水平會隨著腦梗死體積的增加而升高，但與梗死發生部位無關。作為星形膠質細胞增生的標志物，S100B主要存在于神經膜細胞和膠質細胞內。由于具有可溶性，其可通過損傷的血-腦脊液屏障進入血液。當神經損傷發生時，可在血清中進行檢測。生理狀態下, S100B能促進神經元生長、分化與修復，而其異常增高可導致細胞死亡。研究發現，血清S100B蛋白濃度可反映腦梗死的嚴重程度及預后[12]。Matsui等[13]研究證實，在梗死區周圍星形膠質細胞內S100B的表達明顯升高，提示腦梗死灶的進展與S100B表達升高有關。TNF-α是重要的炎癥因子，主要由活化的單核或巨噬細胞產生，能促進中性粒細胞吞噬及細胞的增殖與分化，抑制腫瘤細胞，誘導肝細胞急性期蛋白合成，并參與某些自身免疫病的病理損傷，通過介導前列腺素E2、IL-1、IL-6等炎性遞質的產生來參與機體的炎性反應。此外，其通過上調白細胞及血管內皮細胞中黏附分子的表達來促使活化的白細胞進入腦內，從而增強炎癥反應。在缺血性腦組織中TNF-α表達升高，且與IL-6相互協調，共同參與缺血性腦梗死的發展[14]。研究表明，急性腦梗死患者早期神經功能的惡化與TNF-α和IL-6密切相關，而TNF-α和IL-6的釋放與腦低灌區的擴展有關[15], 提示TNF-α和IL-6水平升高可能是腦干梗死的重要影響因素。

本研究通過比較前列地爾與奧扎格雷鈉治療急性腦干梗死的療效，結果顯示觀察組總有效率顯著高于對照組；治療后，2組NIHSS評分較治療前下降，而BI評分增加；觀察組改善優于對照組，說明前列地爾能明顯改善患者神經功能癥狀，加快日常活動能力的恢復。治療第3、14天, 2組血清IL-6、S100B及TNF-α水平均較治療前有不同程度的下降，其中治療第14天下降更為明顯，且觀察組治療第14天血清IL-6、S100B及TNF-α水平低于對照組，說明前列地爾能有效降低患者血清IL-6、S100B及TNF-α水平，減輕對腦組織造成的損傷，其作用優于奧扎格雷鈉。此外, 2組均未見嚴重不良反應發生，說明臨床應用前列地爾安全、可行。

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Influence of prostaglandin E1 on prognosis and

serum levels of IL-6, S100B and TNF-α in patient

with acute brain stem infarction

GAO Guoxiang1, WANG Jingran2

(1.DepartmentofNeurology; 2.DepartmentofHospitalInfectionControl,ThePeople′s

HospitalofFuningCounty,Funing,Hebei, 066300)

ABSTRACT:ObjectiveTo investigate the influence of prostaglandin E1(PGE1) on prognosis and serum levels of interleukin-6(IL-6), S100B and tumor necrosis factor-α(TNF-α) in patient with acute brain stem infarction. MethodsA total of 82 patients with acute brain stem infarction were randomly divided into observation group and control group, 41 cases in each group. On the basis of conventional treatment, the observation group was treated with intravenous PGE1 and the control group was treated with sodium ozagrel. The course of treatment was 2 weeks. The clinical effects, outcomes of National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) and Barthel Index (BI) were compared. The levels of IL-6, S100B and TNF-α were also compared at the time points of before treatment, 3 and 14 days after treatment. ResultsIn the observation group, the effective rate was significantly higher than the control group (P<0.05). There were significant decrease of NIHSS and increase of BI in both groups after treatment (P<0.05 or P<0.01), and the observation group achieved a better outcome (P<0.01). Levels of IL-6, S100B and TNF-α decreased in both groups after treatment. At the 14(th) day, the levels of IL-6, S100B and TNF-α were significant lower in the observation group than those in the control group (P<0.01). No severity adverse events were observed in both groups. ConclusionPGE1 can reduce levels of IL-6, S100B and TNF-α in patients with acute brain stem infarction, alleviate brain damage and improve prognosis.

KEYWORDS:prostaglandin E1; acute brain stem infarction; IL-6; S100B; TNF-α

基金項目:中國高校醫學期刊臨床專項資金(11520984)

收稿日期:2014-12-16

中圖分類號:R 743

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)11-015-04

DOI:10.7619/jcmp.201511005