紫杉醇聯(lián)合子宮動脈灌注化療栓塞術在中晚期宮頸癌中的應用

何昌霞, 丁德權, 曹齊生

(安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院 腫瘤介入病區(qū), 安徽 馬鞍山, 243000)

紫杉醇聯(lián)合子宮動脈灌注化療栓塞術在中晚期宮頸癌中的應用

何昌霞, 丁德權, 曹齊生

(安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院 腫瘤介入病區(qū), 安徽 馬鞍山, 243000)

摘要:目的探討紫杉醇聯(lián)合雙側(cè)子宮動脈經(jīng)導管灌注化療栓塞術(TACE)在中晚期宮頸癌中的應用及對癌組織微血管密度(MVD)的影響。方法36例分期為ⅡB～ⅢB期的宮頸癌患者，行TACE術，化療藥物為：順鉑60～80 mg/m2; 紫杉醇135～175 mg/m2。治療2次后，分期下降有手術機會者立即行全子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術，療效不顯著者，行同步放化療。以免疫組化法檢測腫瘤組織MVD。結(jié)果TACE術后CR 7例, PR 24例, SD 4例, PD 1例，總反應率為86.11%。術后30例臨床分期降期，進一步手術治療，其術前MVD為(60.35±4.51) 條/mm2, 術后(42.68±5.09) 條/mm2，兩者差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。隨訪至2015年1月，3、5年生存率(OS)分別為72.22%、44.44%。結(jié)論紫杉醇聯(lián)合TACE術可使部分中晚期宮頸癌患者獲得手術機會，減少腫瘤組織血管生成，改善預后。

關鍵詞:紫杉醇; 經(jīng)動脈導管灌注化療栓塞術; 中晚期宮頸癌; 免疫組化; 微血管; 生存率

宮頸癌是發(fā)病率最高的婦科惡性腫瘤之一，全世界每年有37萬左右新發(fā)病例，死亡率較高[1]。手術及放射治療對早期宮頸癌具有較好的療效，但中晚期宮頸癌往往已經(jīng)失去手術機會，治療手段有限，遠期生存率較低。隨著介入技術的發(fā)展，經(jīng)動脈導管灌注化療栓塞(TACE)越來越多地應用于中晚期宮頸癌[2-3], 并取得理想的療效。傳統(tǒng)均以臨床癥狀改善和腫瘤病灶大小變化等評價介入治療的效果，但這種評價方式忽略了腫瘤組織的病理學變化等客觀指標。本研究采用TACE治療36例中晚期宮頸癌，并探討其對癌組織微血管密度(MVD)的影響，以期為臨床診療提供進一步參考，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2007年1月—2011年1月在安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院腫瘤介入病區(qū)住院治療的宮頸癌患者36例，均符合美國國家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)相關指南[4]的診斷標準，排除心、肝、腎等重要臟器疾病、凝血功能障礙及合并其他惡性腫瘤疾病者。 年齡42～68歲，中位年齡53歲；按國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)的分期標準[5]：ⅡB期15例，ⅢA期10例，ⅢB期11例；病理分型：鱗癌29例，腺癌5例，腺鱗癌2例。所有患者均簽署知情同意書。

1.2　方法

1.2.1術前化療：所有患者術前1 d接受紫杉醇化療，方法如下: ① 使用紫杉醇前10 h、4 h分別服用地塞米松4.5 mg, 前30 min靜滴奧美拉唑或泮托拉唑等抑酸劑，并肌注異丙嗪25 mg, 靜脈注射地塞米松5 mg; ② 紫杉醇用量為135～175 mg/m2。

1.2.2TACE: 完善術前常規(guī)檢查。采用Seldinger技術穿刺單側(cè)股動脈，置入子宮動脈導管。行動脈造影檢查，明確子宮開口及腫瘤血供等情況后，分別超選擇至雙側(cè)子宮動脈，灌注順鉑60～80 mg/m2，再以明膠海綿微粒加明膠海綿條栓塞雙側(cè)子宮動脈[6]。術畢拔管并壓迫止血。術后穿刺側(cè)肢體制動12 h，給予止吐、水化、堿化等常規(guī)處理，密切觀察穿刺部位及足背動脈變化。間隔3周后以同樣方法再治療1次。

1.2.3后續(xù)治療：介入治療后，若臨床分期下降有手術機會，則立即行全子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術。介入治療后療效不顯著者，則行同步放化療。

1.2.4MVD測定：介入治療前行活組織檢查取腫瘤標本，介入治療后行手術治療者以手術切除組織取檢測標本，均采用免疫組化法檢測。以多聚甲醛固定腫瘤組織標本，石蠟包埋，連續(xù)切片，以梯度酒精脫蠟水化后，微波修復組織抗原，以10%山羊血清封閉，滴加一抗，室溫孵育60 min后沖洗，加入二抗，室溫再孵育10 min后沖洗。DAB染色后，行蘇木素復染。每個抗體均分別設計陽性對照和陰性對照。

1.3　觀察指標

觀察近期和遠期療效及治療前后MVD變化。

1.4　評價標準

1.4.1近期療效評價：根據(jù)WHO實體瘤評價標準(RECIST 1.1版)[7], 將臨床療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及疾病進展(PD)。總反應率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.4.2MVD計算方法：染成棕褐色的單個內(nèi)皮細胞，或內(nèi)皮細胞與臨近腫瘤細胞、微血管之間存在分離明顯的內(nèi)皮細胞團，均記為獨立微血管。管腔>8個紅細胞，或周圍包繞平滑肌的較大血管不作為計數(shù)范圍。先在低倍鏡下選定MVD最高處，再在高倍鏡下隨機觀察10個視野，以微血管的平均數(shù)為最終MVD值。

1.4.3遠期療效評價：所有患者均隨訪至2015年1月，記錄3年和5年生存率(OS)。

2結(jié)果

2.1　近期療效

36例患者均完成2次TACE治療，術后CR 7例(19.44%), PR 24例(66.67%), SD 4例(11.11%), PD 1例(2.78%)。總反應率為86.11%(31/36)。其中ⅡB期患者總反應率高于Ⅲ期患者，鱗癌總反應率高于腺癌及腺鱗癌，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。術后不良反應：22例(61.11%)出現(xiàn)惡性嘔吐等胃腸道癥狀，16例(44.44%)出現(xiàn)發(fā)熱，經(jīng)對癥處理后逐漸緩解，未停止治療。

2.2　腫瘤組織病理學特征及MVD變化

TACE術后，30例病理分期降期，行進一步手術治療。術后鏡下觀察組織標本，見癌細胞呈多邊形，細胞核深染，分裂多見。30例手術患者TACE術前MVD為(60.35±4.51)條/mm2，術后(42.68±5.09)條/mm2，兩者比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

表1　不同臨床分期和病理分型患者療效比較

2.3　遠期療效

36例患者均獲得隨訪，無失訪病例。3年OS為72.22%(26/36)，5年OS為44.44%(16/36)。生存曲線見圖1。

圖1 36例患者3、5年生存曲線圖

3討論

宮頸癌是發(fā)病率和死亡率均較高的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，手術是其有效治療方法，但對于中晚期患者而言，往往已經(jīng)喪失手術最佳時機，或即便可以手術，術后復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移率也較高。隨著新輔助化療概念的普及及介入技術的發(fā)展，術前行TACE治療縮小腫瘤直徑，或爭取病理降期后再手術成為局部晚期腫瘤患者的可行性治療方案[8]。介入化療可破壞腫瘤局部血供，使癌組織發(fā)生缺血壞死，腫瘤體積縮小，邊緣形成假包膜，易于后期術中剝離；同時，經(jīng)動脈注入化療藥物，可大幅度提高藥物有效濃度，增強對腫瘤細胞的殺傷力。此外，通過栓塞子宮動脈可使化療藥物停留時間延長，發(fā)揮緩釋作用，增加療效。周敏等[9]采用術前介入化療治療68例多項Ⅰb～Ⅱb2期宮頸癌患者，總有效率為88.2%。呂益忠等[10]采用TACE治療53例進展期胃癌，有效率為75.5%。紫杉醇聯(lián)合順鉑是治療宮頸癌的常用方案，用于新輔助化療的反應率較高。因此，本研究采用紫杉醇聯(lián)合順鉑為化療基礎藥物，所有患者均完成2次TACE治療，術后總反應率高達86.11%，且術后30例臨床分期發(fā)生降期，提示中晚期宮頸癌患者行TACE后可獲得較高的臨床獲益，為部分患者獲得手術機會，與蔣天鵬等[11]報道一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，ⅡB期患者總反應率高于Ⅲ期患者，鱗癌總反應率高于腺癌及腺鱗癌，但差異無統(tǒng)計學意義，可能與樣本量較小有關。隨訪結(jié)果表明，3年、5年OS分別為72.22%、44.44%, 與朱軍等[12]報道較為接近。

血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的必需條件，大量研究表明，惡性腫瘤組織中MVD與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移、復發(fā)和預后具有密切關系，腫瘤微血管數(shù)量是評估化放療療效及預后的重要指標[13-14]，MVD較高的宮頸癌患者的5年OS會顯著降低。因此，采取有效措施降低癌組織MVD，控制腫瘤生長與侵襲、轉(zhuǎn)移是腫瘤治療的重要內(nèi)容。本研究采用免疫組化法檢測了TACE前后患者癌組織的MVD，結(jié)果表明介入化療后MVD顯著降低，與邱永秀[15]等研究一致。

綜上所述，紫杉醇聯(lián)合TACE通過栓塞宮頸癌的主要供養(yǎng)動脈，使癌組織發(fā)生缺血壞死，降低生長速度，抑制腫瘤微血管形成，為部分中晚期患者獲得手術治療機會；并可縮小腫瘤體積，減少術中播散，有助于改善預后。

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Application of paclitaxel combined with uterine

artery transarterial chemoembolization in treatment

of patients with middle and advanced cervical cancer

HE Changxia, DING Dequan, CAO Qisheng

(TumorInvolvementWard,Ma′anshanPeople′sHospital,Ma′anshan,Anhui, 243000)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the application of paclitaxel combined with bilateral uterine artery transarterial chemoembolization (TACE) in treatment of patients with middle and advanced cervical cancer and the influence on microvessel density (MVD) surrounding cancer tissues. MethodsA total of 36 cervical cancer patients with staging ⅡB～ⅢB were treated with TACE. Chemotherapy drugs were cisplatin with the dose of 60～80 mg/m2 and paclitaxel with dose of 135～175 mg/m2. Patients underwent total hysterectomy and pelvic lymphadenectomy immediately after the tumor staging dropped if the condition allows. Otherwise the concurrent chemoradio therapy was performed when the effect was not significant. MVD of tumor tissue was detected by immunohistochemistry. ResultsThere were 7 cases of CR, 24 cases of PR, 4 cases of SD and 1 case of PD, and the total response rate was 86.11% after TACE. Totally 30 cases showed the tumor staging drop and then received surgery. MVD was (60.35±4.51)line/mm2 before surgery while the density was (42.68±5.09)line/mm2. After surgery, and the difference was statistically significant (P<0.01). Follow-up to January 2015, 3-year survival (OS) and 5-year survival (OS) were 72.22% and 44.44% respectively. ConclusionPaclitaxel combined with TACE can bring opportunity of surgery for part pf patients with middle and advanced cervical cancer in order to reduce tumor angiogenesis and improve prognosis.

KEYWORDS:paclitaxel; uterine artery transarterial chemoembolization; advanced cervical cancer; middle and advanced cervical cancer; microvessels; survival

基金項目:中國高校醫(yī)學期刊臨床專項資金(11520917)

收稿日期:2015-02-16

中圖分類號:R 737.33

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)11-057-04

DOI:10.7619/jcmp.201511017