貴州省黔東南州地區重癥COPD患者的病原學特點及耐藥性分析

聶　佳　李　琦

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·論著·

貴州省黔東南州地區重癥COPD患者的病原學特點及耐藥性分析

聶佳1李琦2

全球人口正步入老齡化，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)跟癌癥、心腦血管糖尿病病一樣，是影響老年人健康的重要疾病之一，COPD患者往往每年平均急性加重1～2次[1]。我國曾對七個地區20 245名成年人進行調查，40歲以上人群中COPD患病率高達8.2%。世界衛生組織資料顯示，到2020年該病將位居世界疾病經濟負擔的第5位，全球死亡原因的第3位[2]。我國調查資料顯示，AECOPD住院患者每人每次平均住院費用高達11 598元人民幣[3]。COPD 的患者大多免疫力低下，易反復感染，國內外近10年的研究結果表明，感染是COPD急性加重的主要原因，80%的慢性阻塞性肺疾病急性加重是由感染引起[4]，因此對有指征的COPD患者進行積極、有效的抗菌治療，可以快速緩解癥狀，降低病死率，縮短住院時間，是治療COPD的關鍵因素之一。在我國大部分地區，從開始采集標本到明確的病原學診斷和藥敏結果需要數天，有時即使實驗室提供了正確的培養結果，但在這數天內患者病情的變化及治療方案的調整也可引起主要致病菌的改變。因此了解本地區COPD臨床常見致病菌的分布及細菌耐藥性特征，可準確及時地針對性應用抗生素，尤其是對危重病患者，有助于挽救生命、縮短住院時間。本研究通過對2012年1月至2014年12月貴州省黔東南州人民醫院收治的680例COPD患者的痰液進行分析，旨在了解本地區該病患者的細菌分布及耐藥情況，期望在今后未能獲得明確病原菌診斷及藥敏結果前，給臨床經驗性抗感染治療提供參考，避免抗生素的無效應用及濫用，減少醫療資源的浪費及耐藥菌株的產生。

對象與方法

一、研究對象

收集2012年1月至2014年12月近3年貴州省黔東南州人民醫院收治的COPD患者680例，患者均來自于黔東南州16個縣，病程10年到40年不等。男性544例，占80%，女性136例，占20%，平均年齡(77±17)歲，合并心血管、高血壓、糖尿病等基礎疾病占60.3%，一年中的住院次數為0～5次不等；平均為2次。均符合中華醫學會COPD的診斷標準與排除標準[5]；符合Anthonisen急性加重標準[6]：至少兩個主要癥狀持續2 d(呼吸困難惡化，痰量增加和/或痰變膿性)；或者任一主要癥狀加上一個以上次要癥狀(上呼吸道感染，不明原因發熱和增加的寒顫)。所有患者均有痰培養結果，共分離培養出病原菌293株，培養陽性率為43%。所有標本去除掉同一患者相同部位分離出來的重復病原菌。所有患者按照最新的GOLD綜合評估表，均符合COPD診斷。

二、標本采集方法

痰標本的采集分為兩種情況: ①多數患者清晨在專業護理人員的指導下刷牙后，用生理鹽水漱口3～4 次，隨即用力咳，棄去第一口痰后，留取深部痰；②針對合并肺部腫瘤需纖維支氣管鏡檢查的患者，給予同時留取深部痰作細菌培養，所有標本均在取痰后置于一次性無菌痰盒中，1 h內送檢。所有標本先經直接涂片進行初篩，上皮細胞≤10個/低倍視野和/或白細胞≥25個/低倍視野為合格痰標本，不合格者重新留取。

三、 分離鑒定和藥敏實驗

痰液標本采用法國生物梅里埃VITEK2-Compact全自動細菌鑒定和藥敏分析儀進行細菌鑒定和藥敏試驗，標本按《全國臨床檢驗操作規程》第三版進行標本的接種、分離、培養，采用MIC法和紙片擴散法(Kirby Bauer)進行藥敏實驗。藥敏卡均由法國梅里埃公司提供。并每周進行藥敏質量控制[7]。

質控菌為大腸埃希菌 ATCC25922，銅綠假單胞菌 ATCC27853，金黃色葡萄球菌 ATCC25923。

四、統計學方法

應用統計軟件SPSS11.5處理和分析數據，細菌構成比以百分率(%)表示,藥敏結果用耐藥率(%)表示。

結果

共分離培養出菌株293株，痰培養陽性率為43%，所有培養結果為陽性的病例，主要為每年住院頻率≥2次的患者,占到83%。說明COPD患者一年中住院頻率達2次或2次以上時，下呼吸道的細菌感染率明顯增高。293株菌株中，革蘭陰性菌占64.5%(189株)，位于前三位的是大腸埃希菌(17.7%)，銅綠假單胞菌(11.9%)，肺炎克雷伯菌(9.6%)；革蘭陽性菌占23.2%(68株)，主要是金黃色葡萄球菌(9.9%)、溶血性葡萄球菌(7.2%)、表皮葡萄球菌(3.0%)；真菌占12.3%(36株)，以白色念珠菌為主(6.8%)，見表1。藥敏結果：革蘭陰性菌對美羅培南、亞胺培南敏感性好，其次是哌拉西林/他唑巴坦鈉、頭胞哌酮/舒巴坦，對三代頭孢有不同程度的耐藥。革蘭陽性菌未發現對萬古霉素耐藥，真菌對兩性霉素、氟康唑和伊曲康唑均敏感。見表2～4。

表1　293株病原菌的種類及構成比

表2　189株革蘭陰性菌對抗菌藥物的耐藥率(%)

表3　革蘭陽性菌對抗菌藥物的耐藥率(%)

表4　真菌對抗菌藥物的耐藥率(%)

討論

COPD是呼吸系統的常見病、多發病，患者往往一年當中需多次住院治療，有研究指出:約半數患者出院后6個月內至少再次入院治療1次[8-9]，重癥患者的住院頻率往往更高。發病最常見的誘因是呼吸道感染， Miravies[10]曾提出細菌閾值學說：指出在COPD穩定期和急性加重期，患者的氣道內均可分離出細菌，但急性加重期呼吸道分泌物中的致病菌數量明顯多于穩定期，且局部的炎癥反應與細菌負荷量呈正比。本研究發現每年住院≧2次的患者細菌感染幾率明顯增高，國際上的相關研究也指出：導致COPD患者感染的病原體中細菌多數，約為40%～50%，病毒占30%～40%，非典型病原體占5%～10%[4]。有研究結果證實細菌感染是COPD急性加重的重要發病機制。

近10年來，隨著抗生素的廣泛應用，特別是臨床上多種廣譜、高效抗生素的濫用，導致慢性阻塞性肺病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)患者致病菌的種類發生了變化，尤其是對重癥反復住院的COPD患者，革蘭陰性桿菌比例上升，既往國內外的一些研究結果提示，AECOPD最常見的致病菌是：流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和肺炎鏈球菌，本研究入選病例均為重癥患者，感染細菌以革蘭陰性桿菌占多數，與國內近年來的相關報道一致[11-15]，本研究顯示革蘭陰性菌的主要致病菌是大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動桿菌。革蘭陽性球菌所占比例較小,占23%,在陽性菌中以金黃色葡萄球菌為主，且耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistantstaphylococcusaureus, MRSA)較常見。研究資料表明COPD感染的病原菌分布與肺功能的嚴重程度相關，當肺功能損害較輕時，以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌為主，當肺功能損害較重后,常伴隨腸桿菌、鮑曼不動桿菌、假單胞菌的高檢出率，MRSA的檢出率也隨著肺功能的損害嚴重程度而有增加趨勢[16-17]。對于住院的重癥COPD患者,通常接受侵襲性診療操作機率增多，如纖支鏡吸痰、機械通氣及各種深靜脈導管的置入操作，均易造成革蘭陰性桿菌感染[18]；另外，重癥患者往往有反復使用過抗菌藥物的情況,隨著抗菌藥物的選擇壓力,敏感的細菌受到抑制,革蘭陰性菌感染的機率也就隨之增加了。

在各級醫院，由于抗生素的盲目使用，特別是三代、甚至四代頭孢的大量使用，導致了原先對三、四代頭孢敏感的革蘭陰性桿菌耐藥率逐漸上升，引起了銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌以及產超廣譜內酰胺酶(extended-spectrum β -lactamase, ESBLs)的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌檢出率增加。這一類細菌，對三、四代頭孢的耐藥率均較高。產 ESBL菌不僅對青霉素類、第三代頭孢菌素和氨曲南耐藥，而且對氨基糖苷類、喹諾酮類和磺胺類藥物呈交叉耐藥，給治療帶來困難。本研究發現，除銅綠假單胞菌對亞胺培南有一定程度耐藥外，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對亞胺培南幾乎均敏感,在重癥感染中,可優先選用.特別是對產ESBLs的菌株，2014年中國專家共識指出,碳青霉烯是最為有效和可靠的抗菌藥物,對重癥膿毒癥和膿毒癥休克患者可直接選用.本研究中，AECOPD患者檢出的革蘭氏陽性菌，以金黃色葡萄球菌為主，呈多耐藥性，但對萬古霉素仍然敏感，未發現耐萬古霉素的球菌。但要注意隨著萬古霉素、亞胺培南在抗感染治療中的頻繁使用，必然會增加耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌(Vancomycinresistantstaphylococcusaureus, VRSA)及多重耐藥菌出現的可能性。因此臨床上一定要嚴格掌握好這些抗生素的適用癥及使用療程，以延長其在COPD患者感染中的使用壽命。另外阿米卡星的耐藥率檢測下來偏低，考慮其腎毒性故臨床應用較少，可能是其保持良好抗菌活性的原因之一。本研究真菌的檢出率亦不低，但對藥物的敏感性較好，分析原因：①COPD患者多年老體弱，并發癥多，自身免疫功能下降，為真菌感染提供了機會；②患者多半有反復使用抗菌素情況，造成了菌群失調；③COPD治療中需要使用糖皮質激素,也導致了真菌感染的高發。檢出的真菌以白色念珠菌占多數，該真菌為條件致病菌，在考慮抗真菌感染治療時,要注意排除定植菌,目前抗真菌藥物平日使用較少，主要為單一用藥，這可能是耐藥菌株出現較少的原因。

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(本文編輯：張大春)

聶佳，李琦. 貴州省黔東南州地區重癥COPD患者的病原學特點及耐藥性分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(6)： 710-714.

【摘要】目的探討近3年貴州省黔東南州重癥慢性阻塞性肺疾病(COPD)的病原學特點及耐藥情況，為臨床用藥提供可行性依據。方法收集2012年1月至2014年12月期間黔東南州人民醫院收治的680例慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期患者的資料，分析其痰培養及藥敏結果，統計所分離出菌株的分布及耐藥特點。結果共分離培養出致病菌293株(培養陽性率43%)，以革蘭陰性菌占多數，為64.5%，位于前三位的是大腸埃希菌52株(17.7%)；銅綠假單胞菌35株(11.9%)；肺炎克雷伯菌28株(9.6%)。培養出的革蘭陽性菌(23%)，分別是金黃色葡萄球菌29株(9.9%)；溶血性葡萄球菌21株(7.2%)；表皮葡萄球菌9株(3.0%)。培養出真菌36株，占12%，以白色念珠菌為主。藥敏結果：革蘭陰性菌對美羅培南、亞胺培南敏感性好，其次是哌拉西林/他唑巴坦鈉、頭孢哌酮/舒巴坦，對三代頭孢有不同程度的耐藥。革蘭陽性菌耐藥率高，但未發現對萬古霉素耐藥，真菌對兩性霉素、酮康唑、氟康唑和伊曲康唑均敏感。結論重癥COPD患者感染的病原體以革蘭陰性菌占優勢同，且存在較為嚴重的耐藥現象。

【關鍵詞】肺疾病，慢性阻塞性，重癥；病原學；耐藥性

Etiology and drug resistance analysis of severe chronic obstructive pulmonary disease in south east of Guizhou provinceNieJia1,LiQi2.1RespiratoryMedicine,QiandongNanzhouPeople′sHospital,Guizhou556000,China;2RespiratoryMedicine,XinqiaoHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversityChongqing, 400037China

Correspondingauthor：LiQi,Email：liqioliver@sina.com

【Abstract】ObjectiveTo analyze nearly three years of etiology characteristics and drug resistance situation of severe chronic obstructive pulmonary disease(COPD) in south east of Guizhou province, provide a reference for the region of clinical medicine. MethodsIt was collected 680 patients with acute aggravating period of COPD data from January 2012 to December 2014 for nearly three years in Qiandong Nanzhou People′s Hospital, studied the sputum culture and drug susceptibility test results, the distribution and drug resistance of isolated strains by statistical characteristics. ResultsA total of 293 strains pathogenic bacteria culture were isolated and cultured (culture positive rate 43%), with Gram-negative bacteria 64.5%, in the top three was 52 strains of E. coli, accounted for 17.7%; Pseudomonas aeruginosa 35 strains, accounting for 11.9%; Klebsiella pneumoniae 28 strains, accounting for 9.6%. Gram-positive bacteria (23%), respectively was 29 strains of Staphylococcus aureus (9.9%); Hemolytic staphylococci 21 strains, accounting for 7.2%; Epidermis staphylococcus 9 strains, accounting for 3.0%. Fungus 36 strains, accounting for 12%, mainly candida albicans. Drug susceptibility results: gram negative bacteria sensitivity to beauty e.faecalis, imine pei south, followed by piperacillin sodium/he thiazole ba tan, head of cellular pp ketone/shu ba, the three generations of cephalosporins have different degree of drug resistance. Gram positive bacteria was found to vancomycin resistance, fungus of amphotericin, ketone health zun, sensitive to fluconazole and itraconazole. ConclusionsSevere chronic obstructive pulmonary disease patients with acute aggravating period of pathogens in Gram-negative bacteria predominate, and there are serious drug resistance phenomenon.

【Key words】Severe chronic obstructive pulmonary disease;Pathogenic bacteria;Drug resistance

(收稿日期：2015-05-26)

中圖法分類號：R563

文獻標識碼：A

通訊作者：李琦，Email：liqioliver@sina.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.008
作者單位： 556000，貴州省黔東南州人民醫院呼吸內科`1
400037 重慶，第三軍醫大學新橋醫院呼吸內科`2